内科学第二講座

 

A. 研究課題の概要

 

 内科学全般の教育, 診療, 研究を行っている。臨床での問題点を臨床研究, 基礎研究を通して解明する。一般臨床と基礎研究は結びつかないことが多い。臨床と基礎研究を深く追求することにより, 臨床と基礎研究を結びつけるように努力をしている。特に内分泌・代謝, 循環器, 血液に力を注いでいる。

 

1. 遺伝子レベルでの疾患の解明

 「造血器腫瘍のDNA診断」で厚生省から高度先進医療を承認されている。造血器腫瘍のみでなく, 内分泌疾患, 糖尿病, 循環器疾患を遺伝子レベルで明らかにしようとしている。

 例えば, 内分泌疾患では17α-hydroxylase欠損症を遺伝子レベルで明らかにした。17α-hydroxylase欠損症は, チトクロームP450 (17α) の遺伝子 (CYP17) の異常により発症することが明らかにされている。我々の症例で同遺伝子領域をPCR法を用いて増幅し, Dye terminater法により塩基配列を決定, さらに制限酵素分析を施行し, 新しいタイプの塩基配列異常 (G deletion at codon 438) を確認した。現在までに報告されている10種類の塩基配列異常も含めて検討した結果, その部位や種類が臨床像および酵素活性の程度をよく説明しうるものと思われた。今後遺伝子レベルでの異常が想定される種々の疾患を同様な分子生物学的な手法にて解析し, 臨床に応用していきたい。副腎, 甲状腺, 糖尿病, 心筋症, 心筋梗塞などを遺伝子レベルで明らかにする。

 

2. 細胞情報伝達機構とその異常

 ホルモンを中心とした細胞外情報伝達物質が, 受容体を通して引き起こす一連の細胞内応答のうち, 受容体以降のシグナル伝達路つまり細胞内の情報伝達システムを明らかにすることが多くの疾患の理解に必要となってきている。我々は, 甲状腺細胞, および膵β細胞を用いた実験モデルにおいて, G蛋白, セカンドメッセンジャー, Ca2+, 蛋白質リン酸化反応などさまざまなレベルでのシグナルを分析することによって, 細胞内情報伝達システムの解明, およびその各種疾患における異常の解明を試みている。

 

3. 甲状腺

a. 臨床研究

1) 甲状腺機能低下症

 (1) 自己免疫性甲状腺炎 (橋本病) による甲状腺機能低下症の原因を明らかにした。TSHブロッキング (抑制) 抗体により甲状腺機能低下症が起こることを明らかにし, ついでこの抗体が胎児に移行すると新生児一過性甲状腺機能低下症になることを明らかにした。このブロッキング抗体消失に伴い甲状腺機能は正常化することを明らかにした。即ちTSHブロッキング (抑制) 抗体消失に伴う可逆性甲状腺機能低下症があることを明らかにした。(2) 自己免疫による慢性甲状腺炎による甲状腺機能低下症の中には可逆性甲状腺機能低下症があることを明らかにし, ついで(3) 甲状腺ホルモン投与中の甲状腺機能低下症患者で甲状腺ホルモン投与を中止することができるかどうか判断する方法を開発した。甲状腺ホルモンを服用している患者の5人に1人は不必要に甲状腺ホルモンを服用している。不必要な甲状腺ホルモンの服用は心筋梗塞を誘発するし, 骨粗鬆症をひきおこす。甲状腺機能低下症の患者は高齢化しつつある。従って不必要な甲状腺ホルモンの投与を中止することは極めて大切である。甲状腺機能低下症の原因, 成因を明らかにすると同時に, その治療面での発展に力をつくす。

2) バセドウ病ー甲状腺機能亢進症

 (1) バセドウ病病因を甲状腺細胞の異常という面から明らかにした。また(2) バセドウ病を臨床面から幅広く追求した。(3) 寛解の指標を開発した。さらに新しい寛解の指標を開発しつつある。現在までに報告されている寛解の指標で信頼されているものは余りない。我々の方法を確立し, 全世界で一般的に用いられるものとしたい。バセドウ病の原因, 成因を明らかにすると同時に, その治療面での発展に力を尽くす。寛解の指標を確立する。

3) ヨード摂取と自己免疫性甲状腺疾患

 尿中ヨード測定によりヨード摂取量を明らかにする。そしてヨード摂取と甲状腺自己免疫性疾患の発症との関係を明らかにする。

 沖縄県は他県に比べヨードの摂取量が多いといわれているが, 大規模な疫学調査は行われていない。我々はこれまで当科入院, 外来通院中甲状腺患者の尿中ヨードを測定し, ヨード剤の摂取率, 食事中のヨード摂取量を検討した。特にこれまで行われている方法とは異なり, クレアチニン換算を行うことでより正確なヨード量を算出した。今後は本手法を応用し, 沖縄県のヨード摂取の現状についても調査を行い, 今後の甲状腺研究のベースとなるデータを作成する。そしてヨード摂取と甲状腺自己免疫疾患発症機構を明らかにする。

4) 自己免疫性甲状腺疾患と糖代謝, 脂質代謝

 甲状腺ホルモンは種々の代謝を司っている。また, 自己免疫性甲状腺疾患 (バセドウ病, 橋本病) と自己免疫機序による膵島の破壊性病変であるIDDMの発症には関連があるといわれているが, NIDDMとの関連はどうか。我々は西原町の疫学調査にて, 甲状腺機能, 抗TPO抗体, 抗Tg抗体, TSAb, TBII, HbA1c, 75gOGTT, TC, TG, HDL, LDLを測定した。これらのデータより, 自己免疫性甲状腺疾患と, (1) NIDDM発症, 増悪化との関連性の有無, (2) 糖代謝および脂質代謝への影響を検討したい。 

5) HTLV-I感染と橋本病, バセドウ病との関連

 HTLV-I感染は自己免疫性甲状腺疾患である橋本病の発症に関連があるといわれているが, 大規模な疫学調査はおこなわれていない。そこで我々はHTLV-I感染と自己免疫性甲状腺疾患との関連を調査するため, 九州・沖縄に多いHTLV-I感染者において甲状腺機能および甲状腺自己抗体を検査し, ATL患者及びHTLV-I carrier に橋本病が多く発症することを明らかにし報告した。現在HTLV-I感染とバセドウ病との関連を明らかにしつつある。自己免疫性甲状腺疾患発症機序を明らかにするため, HTLV-I 感染という点から研究を行っている。

 

b. 基礎研究

1) 甲状腺細胞の増殖と分化と橋本病・バセドウ病病因

 甲状腺細胞の増殖と分化の調節機構をcAMP, Ca2+, PG, pHから明らかにする。細胞の極性を形態, 電気生理, ヨード代謝から明らかにする。生化, 形態, 電気生理学的手法を縦横に駆使する。このモデルを用い, 橋本病・バセドウ病の病因, 成因を遺伝子レベルで明らかにする。

2) 甲状腺ホルモンの作用機構

 甲状腺ホルモンの作用機構を明らかにする。一般に甲状腺ホルモンは細胞の核に働いてその作用を発揮すると考えられている。これを甲状腺ホルモンのgenomic effectという。しかし, 甲状腺ホルモンには核以外に働いてその作用を発揮する。これを甲状腺ホルモンのnongenomic effectという。この甲状腺ホルモンのnongenomic effect を明らかにする。甲状腺ホルモンの心臓, 血管壁, 膵ラ氏島のインスリン分泌などに及ぼすnongenomic effectを明らかにする。

 

4. 本態性高血圧患者における副腎酵素遺伝子異常の解析

 いわゆる血漿レニン活性 (PRA) による本態性高血圧の分類は古くから行われてきた。すなわち, 正レニン性本態性高血圧が50-60%, 高レニン性本態性高血圧が10-20%で, 低レニン性本態性高血圧が30%を占める。我々はこの低レニン性本態性高血圧に着目し検討してきた。低レニン性本態性高血圧では, 何らかの理由で循環血漿量の増加が存在すると推測され, 内分泌性高血圧の代表的疾患である原発性アルドステロン症との類似性が存在する。

 本態性高血圧患者の10-14%に, 高ナトリウム血症 (147 mEq/l以上), PRAの抑制と相対的高アルドステロン血症 (Ald/PRA比300以上) が存在している。これらの患者では血中DOC (11-deoxycorticosterone) , 18-OH-DOC (18-hydroxy-DOC) の増加がある。

 低レニン性本態性高血圧患者ではアルドステロン合成酵素であるチトクロームp450ASの遺伝子 (CYP11B2) 異常が存在している可能性が考えられ, これの変異について検討したい。

 

5. 糖尿病

a. 臨床研究

1) 沖縄県人の糖尿病関連遺伝子の解析

 現在の沖縄県人は, その地理的条件から, 過去から近代までにわたり, 比較的純粋な遺伝的特徴を保持している。この特徴は疾病にも反映され, 成人型T細胞性白血病 (ATL) は沖縄県人を中心とした南九州住民に圧倒的に多くみられる。

 先年, 厚生省から報告された日本人の糖尿病(及び耐糖能異常)有病率の結果によると, 我々が調査した沖縄県西原町住民は, 日本でも最も高い有病率を示した。さらに, ハワイに移住した沖縄県系住民と沖縄県住民間の糖尿病有病率は, 余り差がなく, ハワイに移住した広島県系住民が広島県住民よりはるかに高い有病率を有することと異なっていた。現沖縄県人における高い糖尿病発症率は, 環境因子とともに遺伝因子の影響を反映していると推測されるが, 沖縄県人の糖尿病関連遺伝子の解析は全く行われていない。そこで, 糖尿病関連遺伝子であるglucokinase, ミトコンドリアDNA, β3カテコラミン受容体遺伝子, 肥満遺伝子 (ob遺伝子) の4遺伝子異常について, 沖縄県の住民の解析を行う。さらに糖尿病と診断された患者の中から合併症進行の早い患者群, 母系遺伝を呈する患者群, 肥満歴のない患者群, 高度肥満群等の特殊な患者群を中心にして解析を行う。

2) 糖代謝異常患者におけるインスリン抵抗性の研究

 いわゆる2型糖尿病にはインスリン抵抗性が存在する。このインスリン抵抗性の評価法としてSSPG (steady state plasma glucose) がある。この方法は高価な器具や検者の高度な修練を必要としない等の利点がある。肥満を有する糖尿病患者のみではなく, PCO (polycystic ovary) 患者, 冠攣縮性狭心症患者等においてもインスリン抵抗性の評価を行っている。特にPCO 患者では各種のインスリン抵抗性改善薬の投与にてインスリン抵抗性と臨床症状の劇的な改善を証明した。今後冠攣縮性狭心症患者に対しても同様な効果が得られるのか検討したい。

3) 沖縄県における1型糖尿病 (IDDM) の予後調査

 我が国における1型糖尿病 (IDDM) 患者の予後は先進国中でも極端に悪いことが予想されている。しかし, 系統だった調査はなされていない。第二内科では過去20年間にわたり, 沖縄県の小児糖尿病サマーキャンプを後援してきた。小児IDDM患者のデータは延べ100人以上のものが蓄積されており, 今後不足したデータの補足を県内の医療機関の協力を得て行う予定である。

4) 1型糖尿病 (IDDM) における免疫機構異常に関する研究

 1型糖尿病 (IDDM) は免疫機構異常により発症することが知られている。その発症時には膵に対する自己抗体が出現するが, 日本人を含むアジア人では自己抗体の検出率が欧米人より低いことが指摘されてきた。しかし, 第ニ内科では日本人の膵自己抗体 (GAD抗体, IA-2抗体) の検出率は欧米とほぼ同等であることを報告した。さらに, 発症が高齢になるほど自己抗体の持続期間が長くなることが分かってきた。

 また, 1型糖尿病患者には高率に甲状腺自己抗体が検出されるが, 多数の患者データから約40%に陽性となることが分った。さらに甲状腺自己抗体の出現期間が一過性の群と恒常的な群の2群に分けられることを初めてみつけた。今後2群間での臨床上の相違点の有無を検討したい。

5) 沖縄県における糖尿病患者の視力障害の実態調査

 中途失明者の原因疾患の第一位は糖尿病である。沖縄県環境保健部の協力にて本県での実態調査を行ってきた。その結果中途失明者の約25%は糖尿病であることが判明した。今後は県内の眼科の医療施設と連携してより詳細な臨床データを集積する予定である。

6) 糖尿病患者における無症候性心筋虚血の機序の解明

 自律神経機能障害を有する糖尿病患者においては非糖尿病患者に比較して無症候性心筋虚血の頻度が高いことが報告されている。その機序については自律神経機能異常との関連が想定されているが詳細な機序は不明である。そこで糖尿病患者においてジピリダモール負荷心筋シンチグラフィを用いて無症候性心筋虚血の実態を調査すると同時に, 末梢神経伝導速度 (特にF波潜時) や心電図のpower spectrum解析等を行い, 無症候性心筋虚血の機序の解明および発症の予防に役立てたい。

 

b. 基礎研究

1) 糖尿病発症機構

 糖尿病発症分子機構を明らかにする。糖尿病発症の分子機構としてはH2O2産生-DNA損傷が重要な役割を果たしていることを明らかにした。糖尿病発症の分子機構としてはH2O2産生-DNA損傷とそのシグナル伝達を明らかにしつつある。糖尿病発症機構でのNOの役割も明らかにしつつある。糖尿病発症分子機構をDNAレベルで明らかにする。これを明らかにすれば, 糖尿病の発症を予防することが出来る。

2) インスリン分泌機構

 インスリン分泌機構を膵灌系, 膵β細胞を用いて明らかにする。インスリン抵抗性糖尿病を呈すOLETF (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty) ラットはインスリン非依存型糖尿病のモデル動物である。このラットは高インスリン血症を呈し, 40週齢以前に顕性糖尿病を発症する。このOLETFラットにインスリン抵抗性改善薬等を投与し, 糖尿病発症抑制の有無及びin vitroの膵インスリン分泌能を検討する。組織学的に膵島の数, 大きさ等を検討する。さらに, 膵や肝のGlut 2 (糖輸送担体) の発現を検討する

3) NO (一酸化窒素) の膵?細胞に及ぼす影響

 糖毒性 (glucotoxicity) および脂肪毒性 (lipotoxicity) の研究を行う。現在, 膵灌流系において生理的な範囲の高血糖刺激がNOを産生することを明らかにしている。今までのところインスリン分泌のピークより遅れた一相性のNOの増加が認められている。特に軽度の糖尿病ラットの膵においてNO産生が高いことが明らかになっている。今後はこのNO産生がNO合成酵素 (cNOS) を介して起こるか否かの検討やCa2+やcGMPとの関連性の検討を行う。さらには高血糖刺激によるNO産生が膵β細胞破壊に及ぼす影響を膵灌流系及び膵β細胞を用いて明らかにする。上記の一連の事項につきlipotoxicityの観点からの検討も行う。また, 実際の糖尿病患者におけるNOと合併症との検討も行う。

 

6. 循環器

a. 臨床研究

1) 虚血性心疾患, 動脈硬化性疾患, 弁膜症

 脳, 大動脈, 末梢動脈における動脈硬化度と冠動脈病変の重症度・形態変化について, 頚部エコー, 血管内エコー及び経食道心エコー等の画像解析を行い, 糖・脂質代謝を中心とした危険因子のコントロールとの関連を検討している。

 インターベンション治療の適応のある心筋虚血を伴う冠動脈硬化症に対しては, 疾患形態に応じてPTCAだけでなくDCA, STENT等のnew deviceを用いている。糖尿病, 脂質異常患者における冠動脈病変に対するインターベンション治療前後の心筋血流, 心筋代謝上の変化を心筋シンチや生理学的検査を組み合わせながら評価し, 各危険因子 (特に糖尿病, 高脂血症) のコントロールによる差異の検討を行う。さらに同疾患を合併する患者のインターベンション後の再狭窄を予防する薬物との関わりを検討する予定である。同時に心筋虚血を改善する薬剤 (特にカルシウム拮抗薬) の再評価を行う予定である。

 弁膜症に対する非薬物治療として, 従来より僧帽弁狭窄症に対するPTMCを行なっている。PTMCによる循環動態の改善とともに, ADLやQOLがどの程度改善したかを追跡調査している。

2) 不整脈

 房室回帰性頻拍・房室結節回帰性頻拍・心房粗動などの主に薬剤抵抗性の上室性頻拍や, 特発性心室頻拍に対してカテーテル焼灼術を行っている。97年度は75症例に電気生理学的検査を施行し, 内48例(通算で160症例)に対してカテーテル焼灼術を行い, 上室性頻拍に対する成功率は95%, 多発性心室性期外収縮を含めた特発性心室頻拍に対する成功率も85%と良好な成績を挙げている。慢性心房細動症例においても, アブレーションおよび薬物療法の併用で2例に除細動に成功し洞調律に復帰している。合併症はなく, 術後再発もほとんど認められていない。今後も, 各種不整脈に対して電気生理学的検査結果をもとに正確な診断を行い, 不整脈発生機序および各種薬剤への反応を明らかにすることにより, 薬物療法かカテーテル焼灼術治療のより良い適応を選択していく。新たに開発された薬物に対しても電気生理学的検査結果を指標にし, 従来薬と比較を行っていく。また, 現在注目を集めている心室細動に対するICD埋め込み治療に対しても積極的に対応していく。

3) 肥大型及び拡張型心筋症

 DMと肥大型心筋症また拡張型心筋症を合併した患者のなかにはミトコンドリアDNA異常による各種臓器障害の一つとして発現している疾患の可能性があると言われている。そこで糖尿病患者, 耐糖能障害の患者でDNAの解析を行ない, これまで糖尿病といわれていた患者群にミトコンドリアDNA異常による糖尿病がどの程度関与しているのか, また心筋症患者群にミトコンドリアDNA異常が認められるか否かも含めて基礎的データの収集を行っている。

 

b. 基礎研究

1) 内分泌・代謝性疾患における心機能, 循環動態

 これまで, 虚血再灌流やカルシウム負荷と心機能につき検討してきた。現在, 甲状腺ホルモンと各種循環調節ペプタイドが, 正常および虚血再灌流心, または実験的糖尿病ラットの心機能, 循環動態におよぼす影響をランゲンドルフ法を用いて検討している。

2) 冠動脈疾患

 甲状腺ホルモンをgenomic actionとnon-genomic actionに分け, それぞれのpreparationの違いによる各種循環調節ペプタイドの正常冠動脈に対する作用の差異をマグヌス法を用いて検討している。さらに動脈硬化モデル, 内膜損傷モデルなどを用いて作用機序の違いを探る。

3) 不整脈

 実験的には, 各種ホルモン (特に甲状腺ホルモン) の催不整脈作用, 刺激伝導時間や活動電位に対する作用を検討し, 臨床面で認められる不整脈との関連を研究する。

 

7. 血液

a. 臨床研究

1) ATLの発症および急性転化のメカニズムの解析

 Human T-cell leukemia virus type I (HTLV-I) 感染から成人T細胞白血病 (ATL) の発症までには数十年の期間を要する。HTLV-IキャリアよりATLを発症する比率は1〜2/2,000人/年である。発症のメカニズムや急性転化に関与する因子など, 不明な点が多い。可溶性インターロイキン2受容体 (sIL-2R) はp40taxにより活性化され, 活性化T細胞により血中に放出される因子である。我々はこれまで健常者, HTLV-I キャリア, ATL患者の順にsIL-2R値が有意に高値を示すこと, 同じATL患者においてはくすぶり型や慢性型よりも急性型及びリンパ腫型が有意に高値を示すことを明らかにしてきた。現在ATLの発症や急性転化における予知因子としてのsIL-2Rの意義を検討中である。

2) ATL患者の家系調査とHTLV-Iの家族内感染, ATL発症に関する検討

 HTLV-Iの感染経路には授乳, 性交渉, 輸血の3つがある。母子感染・夫婦感染の自然感染経路を研究するには遺伝要因と環境要因を同一とする家族内での調査を行うことが重要である。HTLV-Iの家族内感染状況やHTLV-IキャリアからATLの発症に関与する因子の特定を目的に60例以上のATL患者の家族調査を行った。280人の家族構成員に抗HTLV-I抗体検査を行い, 夫婦間抗体陽性一致率 (15/16=88.2%) が極めて高いことを明らかにし, 夫婦感染からATLを発症した患者を特定した。また同胞・子・孫と世代を経るに従い抗体陽性率の低下がみられることを明らかにした。更に上記以外の感染経路が想定される患者もあった。リンパ系腫瘍の多発家系が6家系あること, 15家系に呼吸器疾患がみられることなどが明らかとなった。現在, 症例を重ねながら, PCR法やSouthern Blot法などの手技を用いてHTLV-Iの感染とATLの発症の有無を確認中である。

3) HTLV-I感染と橋本病, バセドウ病との関連

 既出4. 甲状腺 5) の項参照

4) ATLの治療法の検討

 (1)初発の急性型, リンパ腫型及び慢性型ATLに対しては, 厚生省がん研究助成金「我が国におけるB細胞腫瘍の特性に基づく診断治療体系の確立と病因解析に関する研究」班及び「固形がんの集学的治療の研究」班を主体とするLSG (Lymphoma Study Group) のメンバーとして, LSG-15のプロトコールにて臨床試験を行ってきた。(2)保健学科臨床生理学教室との共同研究により, 経口化学療法 (O-LSG1) や再発ATLも対象とする化学療法 (O-LSG 2-96/9) による加療も試みている。

5) 造血細胞移植による血液疾患の治療

小児科と協力し, 同科領域の疾患も対象に以下の造血細胞移植を行っている。(1)同種骨髄移植: 1992年2月に開始, 1998年1月には10例目の移植を施行した。財団法人骨髄移植推進財団による施設認定 (3年間で15例) を目標に移植を行っている。(2)自己末梢血幹細胞移植: 1997年3月に1例目を施行した。現在, 移植のための末梢血幹細胞採取を2例に施行中である。(3)同種末梢血幹細胞移植 (allo-PBSCT): 琉球大学医学部倫理委員会の承認を得て, 平成9年3月1例目を行った。(4)同種骨髄CD34陽性細胞移植: HLA一致ドナーの得られない患者にも行える画期的な造血幹細胞移植法として, 米国を始め各国で試みられ始めている移植法である。次代の造血細胞移植法として注目されている本移植法及び前述の(3)に関して, 同種骨髄移植との比較研究を行い, 移植幹細胞の生着能や長期の造血構築能, 慢性GVHDを含む長期的副作用の発生率についても検討する。

一方, 学外においては, コメディカルスタッフや赤十字血液センター職員も含めた沖縄造血細胞移植研究会を1997年2月に発足させ, 県内における造血細胞移植を積極的に牽引している。

6) 急性リンパ性白血病 (ALL), 非ホジキンリンパ腫 (NHL) の治療

 厚生省がん研究助成金「我が国におけるB細胞腫瘍の特性に基づく診断治療体系の確立と病因解析に関する研究」班及び「固形がんの集学的治療の研究」班を主体とするLSG (Lymphoma Study Group) のメンバーとして, ALLはLSG-16, NHLはLSG-17のプロトコールにて臨床試験を行ってきた。

7) 遺伝子解析による造血器腫瘍の診断, 治療効果判定への応用

 血液学は早期から遺伝子レベルでの検査を臨床応用してきた分野である。我々も平成9年に「造血器腫瘍のDNA診断」と題した高度先進医療を厚生省に申請し, 1998年2月に正式に承認を受けた。今後, これらの遺伝子レベルでの検査も駆使し, 造血幹細胞移植を含めたより高度な医療を展開していく。

 

b. 基礎研究

1) 造血細胞の性格づけ

 近年, 造血幹細胞の特徴づけがなされつつある。化学療法や移植における造血細胞採取で得られた検体を利用して, 種々の分化段階の造血幹細胞の性格を調べる。Methyl celluloseによる半固形培養法やstroma cellとの供培養の系, 通常の液体培養法等の培養技術にflow cytometry等の技術を駆使し造血幹細胞はじめ造血器腫瘍の幹細胞とも言える細胞の特徴づけやサイトカインとの関係を明らかにする。

2) 造血器悪性腫瘍の腫瘍化の機序に関する研究

 慢性骨髄性白血病におけるbcr-ablや, 急性骨髄性白血病におけるAML1-MTG8, など多くの癌遺伝子の形成や, 骨髄異形性症候群やCMLの骨髄性急性転化におけるp53, RBなど癌抑制遺伝子の異常が腫瘍化の一因として注目されている。最近, WT1の発現量と急性白血病の予後との関連が報告されている。臨床検体や細胞株を用いてこれらの癌関連遺伝子の腫瘍との関係について研究の準備を行っている。

3) アポトーシスに関する研究

ビタミンK2, 及びその側鎖が種々の腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することが明らかにされつつある。沖縄に多いATLの細胞株及び臨床検体より得た腫瘍細胞を用いて, ビタミンK2やその側鎖によるアポトーシス誘導実験を検討している。この実験を通してATLの発症に関与する因子の解明や, 新たな治療法検討に役立てる。

 

 

B. 研究業績

 

1. 原著

G97001:Takasu N, Oshiro C, Komiya I, Nagata A, Sato Y, Yoshimura H, Ito K (1997) Thyroid-stimulating antibody and TSH-binding inhibitor immunoglobulin in 277 Graves' patients and in 686 normal subjects. J Endocrinol Invest 20 452-461.

 

G97002: Takamatsu J, Hosoya T, Takasu N, Yamaguchi F, Sakane S, Kuma K, Ohsawa N (1997) Inhibitory action on thyroid-peroxidase activity by immunoglobulin G from atrophic hypothyroid patients with or without thyroid stimulation-blocking antibody. Thyroidol Clin Exp 8 45-49.

 

G97003: Komiya I, Yamada T, Takasu N, Asawa T, Akamine H, Yagi N, Nagasawa Y, Ohtsuka H, Miyahara Y, et al (1997) An abnormal sodium metabolism in Japanese patients with essential hypertension, judged by serum sodium distribution, renal function and the renin-aldosterone system. J Hypertens 15 65-72.

 

G97004: Akamine H, Komiya I, Shimabukuro T, Asawa T, Tanaka H, Yagi N, Taira T, Nagata K, Arakaki K, et al (1997) High prevalence of GAD65 (and IA-2) antibodies in Japanese IDDM patients by a new immunoprecipitation assay based on recombinant human GAD65. Diabetic Med 14 778-784.

 

G97005: Kouki T, Inui T, Hachiya T, Okabe H, Ochi Y, Kajita Y (1997) Demonstration of thyroid stimulating activity within H chain fragments of TSAb-IgG by protease digestion and reduction. Clin Endocrinol 46 183-188.

 

G97006: Kouki T, Inui T, Hachiya T, Ochi Y, Kajita Y, Sato Y, Nagata A, Ito K, Kurihara H, et al (1997) Calmodulin purified from human and porcine thyroids inhibits thyrotropin binding to porcine thyroid cells. Thyroid 7 943-948.

 

G97007: Kouki T, Inui T, Okabe H, Ochi Y, Kajita Y (1997) Separation method of IgG fragments using protein A. Immunol Invest 26 399-408.

 

G97008: Shimabukuro M, Koyama K, Chen G, Wang MY, Trieu F, Lee Y, Newgard CB, Unger RH (1997) Direct antidiabetic effect of leptin through triglyceride depletion of tissues. Proc Natl Acad Sci USA 94 4637-4641.

 

G97009: Kouki T, Inui T, Yamashiro K, Hachiya T, Ochi Y, Kajita Y, Takasu N, Sato Y, Nagata A (1997) Separation method of IgG fragments using protein A. Immunol Invest 26 399-408.

 

G97010: Shimabukuro M, Koyama K, Chen G, Wang MY, Trieu F, Lee Y, Newgard CB, Unger RH. (1997) Direct antidiabetic effect of leptin through triglyceride depletion of tissues. Proc Natl Acad Sci USA 94 4637-4641.

 

G97011: Shimabukuro M, Ohneda M, Lee Y, Unger RH (1997) Role of nitric oxide in obesity-induced b-cell disease. J Clin Invest 100 290-295.

 

G97012: Shimabukuro M, Koyama K, Lee Y, Unger RH (1997) Leptin- or troglitazone-induced lipopenia protects islets from interleukin-1b cytotoxicity. J Clin Invest 100 1750-1754.

 

G97013: Shimabukuro M, Zhou YT, Lee Y, Unger RH (1997) Induction of uncoupling protein-2 mRNA by troglitazone in the pancreatic islets of Zucker diabetic fatty rats. Biophys Biochem Res Commun 237 359-361.

 

G97014: Zhou Y -T, Shimabukuro M, Koyama K, Lee Y, Wang MY, Trieu F, Unger RH (1997) Induction by leptin of uncoupling protein-2 and fatty acid oxidation enzymes. Proc Natl Acad Sci USA 94 6386-6390.

 

G97015: Zhou YT, Shimabukuro M, Lee Y, Koyama K, Trieu F, Unger RH (1997) Leptin normalizes the impaired response of proinsulin mRNA to longchain fatty acids in heterozygous Zucker diabetic fatty rats. J Biol Chem 272 25648-25742.

 

G97016: Koyama K, Chen G, Wang MY, Lee Y, Shimabukuro M, Newgard CB, Unger RH (1997) β-cell function in normal rats made chronically hyperleptinemic by adenovirus-leptin gene transfer. Diabetes 46 1276-1280.

 

G97017: Tanaka H, Asawa T, Powell M, Chen S, Smith BR, Furmaniak J (1997) Autoantibody binding to steroid 21-hydroxylase-effect of five mutations. Autoimmunity 26 253-259.

G97018: 平良剛, 田仲秀明, 平良美香, 新垣香代子, 村上啓治, 小宮一郎 (1997) 培養単層血管内皮細胞でのアルブミン透過性に対する高濃度グルコースの影響. 琉球医会誌 17 89-94.

 

G97019: 増田昌人, 高須信行, 赤嶺浩三, 宮城純一, 新城哲治, 大城一郁 (1997) ぶどう膜炎および成人T細胞白血病を合併した橋本病の1例. ホルモンと臨 増刊号 45 126-129.

 

G97020: 島袋毅, 高須信行, 小宮一郎, 三村悟郎 (1997) ハワイ在住沖縄系移民と沖縄県住民のインスリン非依存型糖尿病 (NIDDM) 患者における脂質代謝異常症の合併率. 琉球医会誌 17 211-215.

 

G97021: 大城譲, 宮良用一郎, 松本強, 新垣学, 崎原幸美, 小宮一郎, 高須信行 (1997) 著明な唾液腺型高アミラーゼ血症を認めた重症アルコール性ケトアシドーシスの一例. 内科 80 994-996.

 

2. 総説

S97001: 高須信行 (1997) 抗TSHレセプター抗体 -TBIIとTSAbをどう使い分けるか? 診断と治療 85 1047-1054.

 

S97002: 高須信行 (1997) 亜急性甲状腺炎・慢性甲状腺炎・バセドウ病とステロイドホルモン. 臨と研 74 1040-1044.

 

S97003: 高須信行 (1997) 甲状腺と心疾患. 臨と研 1719-1724.

 

S97004: 高須信行 (1997) 甲状腺ホルモンと心臓. 内科 80 906-912.

 

S97005: 高須信行 (1997) 橋本病; 甲状腺機能低下症の診断と治療, そして可逆性甲状腺機能低下症. 日内会誌 86 1147-1155.

 

S97006: 高須信行 (1997) 心・血管系と甲状腺ホルモン. メデイカル朝日 1997-4 26-29.

 

S97007: 高須信行 (1997) 自己抗体から甲状腺疾患を考える. Mebio 14-6 76-83.

 

S97008: 高須信行 (1997) 糖尿病ケトアシドーシス. Mebio 14-10 55-61.

 

S97009: 高須信行 (1997) 抗TSHレセプター抗体(TRAb); TBIIとTSAb, そしてTSBAb. SRL宝函 21 41-48.

S97010: 高須信行 (1997) バセドウ病患者の食事制限. 日本医事新報 3823 126-127.

 

S97011: 島尻佳典, 砂川優, 高須信行 (1997) 琉球大学医学部第二内科における糖尿病の診断と治療. 琉球医会誌 17 169-174.

 

S97012: 下地忠夫 (1997) 悪性リンパ腫にともなう血球貪食症候群. 血液・腫瘍科 35 9-16.

 

3. 著書

T97001: 高須信行 (1997) 内分泌疾患と糖尿病. 真興交易医書出版部 編集「糖尿病の診断と治療」, 真興交易株式会社, 東京, 307-318.

 

T97002: 高須信行 (1997) 甲状腺検査. 赤沼安夫, 藤田敏郎, 門脇孝 編集「内分泌・代謝疾患」, 医歯薬出版株式会社, 東京, 157-159.

 

T97003: 高須信行 (1997) 作用機序ー甲状腺ホルモン. 金澤康徳, 田中幸司, 武谷雄二, 山田信博 編集 「Annual Review 内分泌, 代謝」, 中外医学社, 東京, 159-167.

 

T97004: 高須信行 (1997) 甲状腺機能低下症. 高久史麿, 尾形悦郎 編集「新臨床内科学」, 医学書院, 東京, 926-930.

 

T97005: 高須信行 (1997) 単純性甲状腺腫. 高久史麿, 尾形悦郎 編集「新臨床内科学」, 医学書院, 東京, 930-931.

 

T97006: 高須信行 (1997) 甲状腺クリーゼ. 高久史麿, 尾形悦郎 編集「新臨床内科学」, 医学書院, 東京, 938-940.

 

T97007: 赤嶺浩三, 高須信行 (1997) 甲状腺機能亢進症における糖尿病発症率と原因・治療. 七里元亮 編集 「質疑応答による糖尿病」, 日本医事新報社, 東京, 165-168.

 

4. 報告

H97001: Takasu N, Yoneda K, Ohshiro T, Higa S, Ohshiro Y, Asahi T (1997) Acute effect of thyroid hormone on rat coronary artery; non-genomic effect of thyroid hormones. The 6th Asia and Oceania Thyroid Association Congress Abstracts 139.

 

H97002: Nakachi K, Takasu N, Akamine H, Komiya I, Ishikawa K, Shinjyo T, Masuda M (1997) Association of HTLV-I with autoimmune thyroiditis in patients with adult T-cell leukemia (ATL) and in HTLV-I carriers and a patient of ATL with autoimmune thyroiditis and uveitis. The 6th Asia and Oceania Thyroid Association Congress Abstracts 101.

 

H97003: Yamashiro K, Inui T, Ochi Y, Kajita Y, Takasu N, Sato Y, Nagata A (1997) Clinical significance of high sensitive TSAb assay. The 6th Asia and Oceania Thyroid Association Meeting Abstracsts 91.

 

H97004: Nagata K, Takasu N, Akamine H, Ohshiro T, Komiya I, Murakami K, Nomura T (1997) Hashimoto's thyroiditis and urinary iodine in residents of Okinawa, compared with those of Yamagata and Kobe, Japan. The 6th Asia and Oceania Thyroid Association Congress Abstracts 137.

 

H97005: Hokama S, Komiya I, Akamine H, Yagi N, Yoneda K, Asawa T, Shimabukuro M, Takasu N (1997) Delayed onset of diabetes and preserved insulin secretion in troglitazone-treated OLETF rats. 16th International Diabetes Federation Congress Abstracts A136.

 

H97006: Akamine H, Komiya I, Shimabukuro T, Asawa T, Yagi N, Taira T, Nagata K, Takasu N (1997) High prevalence of GAD65 antibodies in Japanese IDDM patiens by new immunoprecipitation assay. 16th International Diabetes Federation Congress Abstracts A79.

 

H97007: Powell M, Chen S, Tanaka H, Masuda M, Beer C, Smith BR, Furmaniak J (1997) Autoantibodies to IA-2 in IDDM-measurements with a new immunoprecipitation assay. J Endocrinol 155 27.

 

H97008: 高須信行 (1997) 甲状腺臨床研究の進歩;甲状腺ホルモンと心臓 日内分会誌 73 88.

 

H97009: 大城力, 米田恵寿, 比嘉聡, 島袋充生, 芳田久, 長嶺文雄, 小宮一郎, 高須信行 (1997) 甲状腺ホルモンの冠動脈弛緩反応に対する急性効果 (non-genomic効果). 日内分会誌 73 174.

 

H97010: 乾武広, 幸喜毅, 山城啓, 八谷孝, 越智幸男, 梶田芳弘, 高須信行, 佐藤靖, 長田篤雄 (1997) TSAb活性測定時の血清処理PEG濃度の影響-cAMP産生増加機序. 日内分会誌 73 174.

 

H97011: 浅輪孝幸, 小宮一郎, 高須信行, 小南思郎, Smith BR, Furmaniak J (1997) 自己免疫性アジソン病における副腎自己抗体の役割について. 日内分会誌 73 245.

 

H97012: 仲地健, 砂川優, 与儀洋之, 新垣香代子, 浅輪孝幸, 長澤慶尚, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行 (1997) バセドウ病を合併した先天性副腎皮質過形成 (21ヒドロキシラーゼ欠損症)の1例. 日内分会誌 73 245.

 

H97013: 米田恵寿, 大城力, 芳田久, 島袋充生, 長嶺文雄, 小宮一郎, 高須信行 (1997) Troglitazone長期投与によるOLETF (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty) ラットの冠動脈弛緩反応への影響. 日内分会誌 73 349.

 

H97014: 米田恵寿, 大城力, 芳田久, 島袋充生, 長嶺文雄, 小宮一郎, 高須信行 (1997) Troglitazone長期投与によるOLETF (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty) ラットの冠動脈弛緩反応への影響. 日内分会誌 73 349.

 

H97015: 砂川優, 与儀洋之, 新垣香代子, 浅輪孝幸, 中口秀次, 屋宜宣治, 長澤慶尚, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行 (1997) 画像診断上極めて特異な所見を呈した無症候性クッシング症候群の1例. 日内分会誌 73 350.

 

H97016: 大城一郁, 岩間厚志, 小宮一郎, 須田年生, 高須信行 (1997) ラットMacrophage-Stimulating Protein (MSP) の雄性ラット生殖器系における関与. 日内分会誌 73 359.

 

H97017: 新垣香代子, 赤嶺浩三, 浅輪孝幸, 島袋充生, 屋宜宣治, 長澤慶尚, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行 (1997) 高齢発症インスリン依存型糖尿病患者の臨床的特徴について. 糖尿病 40 231.

 

H97018: 外間政一郎, 赤嶺浩三, 浅輪孝幸, 屋宜宣治, 長澤慶尚, 小宮一郎, 高須信行 (1997) Troglitazoneによる糖尿病発症遅延と膵β細胞機能保持: インスリン抵抗性OLETFラットでの検討. 糖尿病 40 233.

 

H97019: 米田恵寿, 大城力, 芳田久, 島袋充生, 長嶺文雄, 小宮一郎, 高須信行 (1997) CS-045 (Troglitazone)の長期投与によるOLETF-ラットの冠動脈弛緩反応へ及ぼす影響. 糖尿病 40 237.

 

H97020: 平良美香, 平良剛, 新川勉, 屋宜宣治, 外間政一郎, 浅輪孝幸, 長澤慶尚, 小宮一郎, 高須信行 (1997) Diabetic Muscle Infarctionの1例. 糖尿病 40 312.

 

H97021: 赤嶺浩三, 浅輪孝幸, 新垣香代子, 島袋毅, 長田光司, 平良剛, 屋宜宣治, 小宮一郎, 高須信行 (1997) 小児発症IDDMにおけるGAD65抗体の陽性率と経時的検討. 糖尿病 40 348.

 

H97022: 新川勉, 平良美香, 屋宜宣治, 浅輪孝幸, 長澤慶尚, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行 (1997) 清涼飲料水ケトーシスにて発症したGAD抗体強陽性の2症例. 糖尿病 40 348.

 

H97023: 高須信行, 増田昌人, 赤嶺浩三 (1997) ATLと橋本病・ぶどう膜炎. 日老会誌 34 83.

 

H97024: 平良直也, 真栄田聡子, 宮城純一, 大浜喜代人, 大城一郁, 下地忠夫, 高須信行 (1997) 造血幹細胞移植患者における耳鼻科的疾患と免疫グロブリンとの関係. 第20回日本造血細胞移植学会総会抄録集 112.

 

H97025: 大浜喜代人, 真栄田聡子, 宮城純一, 平良直也, 大城一郁, 下地忠夫, 高須信行 (1997) 慢性GVHDによる間質性肺炎の2例. 第20回日本造血細胞移植学会総会抄録集 113.

 

H97026: 手登根稔, 前城達次, 嘉手納啓三, 徳山清之, 平良直也 (1997) 急性B型肝炎に伴い発症したと思われたHemophagocytic syndromeの1症例. 臨血 38 921.

 

H97027: 下地忠夫, 真栄田聡子, 大浜喜代人, 平良直也, 大城一郁, 高須信行 (1997) 上気道炎を契機として発症や再発がみられたATL2例の臨床的検討. 臨血 38 996.

 

H97028: 大浜喜代人, 新城哲治, 真栄田聡子, 増田昌人, 大城一郁, 下地忠夫, 高須信行, 宮城純一 (1997) 神経系の傍腫瘍症候群を併発したATLの一例. 臨血 38 997.

 

H97029: 平良直也, 真栄田聡子, 大浜喜代人, 増田昌人, 大城一郁, 下地忠夫, 高須信行, 宮城純一 (1997). 糞線虫による膵頭部腫瘤を形成し, その後ATLを発症した1例. 臨血 38 997.

 

H97030: 大城一郁, 宮城純一, 真栄田聡子, 大浜喜代人, 新城哲治, 平良直也, 増田昌人, 下地忠夫, 高須信行 (1997) 腰髄と大脳基底核に腫瘤性病変を形成し再発した悪性リンパ腫の一例. 臨血 38 1005.

 

H97031: 真栄田聡子, 新城哲治, 宮城純一, 大浜喜代人, 平良直也, 増田昌人, 大城一郁, 下地忠夫, 高須信行 (1997) 急性骨髄性白血病 (AML, M0) に合併したカンジダ性脊椎炎の1例. 臨血 38 1048.

 

H97032: 与儀洋之, 平良美香, 田仲秀明, 小宮一郎, 高須信行, 平良剛, 宮良球一郎, 川尻頌洋 (1997) 胃空腸吻合術が良好な血糖controlをもたらした胃拡張症の一例. 第35回日本糖尿病学会九州地方会抄録集88.

 

H97033: 新川勉, 田仲秀明, 屋宜宣治, 浅輪孝幸, 小宮一郎, 高須信行 (1997) 糖尿病患者のF波伝導速度と危険因子の検討. 第35回日本糖尿病学会九州地方会抄録集88.

 

H97034: 普天間弘, 国吉緑, 仲眞さゆり, 眞榮城千夏子, 倉瀬奈緒美, 具志堅美智子, 島袋毅, 浅輪孝幸, 小宮一郎, 高須信行 (1997) 沖縄県H町における糖尿病検診成績. 第35回日本糖尿病学会九州地方会抄録集93.