内科学第二講座

 

A.研究課題の概要

 内科学全般の教育, 診療, 研究を行っている。臨床での問題点を臨床研究, 基礎研究を通して解明する。一般臨床と基礎研究は結びつかないことが多い。臨床と基礎研究を深く追求することにより, 臨床と基礎研究を結びつけるように努力をしている。特に内分泌・代謝, 循環器, 血液に力を注いでいる。

 

1.分子生物学的手法を用いた疾患の解明

 17α-hydroxylase欠損症は, チトクロームP450(17α)の遺伝子(CYP 17)の異常により発症することが明らかにされている。 我々の症例において同遺伝子領域をPCR法を用いて増幅しDye terminator法により塩基配列を決定, さらに制限酵素分析を施行し, 新しいタイプの塩基配列異常(G deletion at codon438)が確認された。現在までに報告されている10種類の塩基配列異常も含めて検討した結果, その部位や種類が臨床像および酵素活性の程度をよく説明しうるものと思われた。

 21-hydroxylase 欠損症はcongenital adrenal hyperplasiaの90%以上を占め, 約2万人に1人と高頻度に認められる疾患である。本疾患は臨床症状に多様性があり, 軽症例では見逃されている可能性がある。臨床的には二次性無月経,不妊症として現れる遅発型 (non-classical type) は欧米ではかなりの高頻度で認められるが, 日本人における発症頻度については, ほとんど分かっていない。遺伝子 (CYP 21)検索によりこの頻度を調べたい。21-hydroxylase 欠損症患者の遺伝子解析においては, pseudogene と98%のhomologyがあるため, 特異的なprimerを用いて解析している。我々の症例ではPCRでは健常人と違いが無く,大きなdeletionは認められなかった。現在sequenceにてpoint mutationの検索中である。さらに変異遺伝子をCHO cell, COS cell, Yeast などに組み込み酵素活性を測定する予定である。

 今後遺伝子レベルでの異常が想定される種々の疾患を同様な分子生物学的な手法にて解析し, 臨床に応用していきたい。 副腎, 甲状腺, 糖尿病, 心筋症, 心筋梗塞などを遺伝子レベルで明らかにする。

 

2.細胞情報伝達機構とその異常

 ホルモンを中心とした細胞外情報伝達物質が, 受容体を通して引き起こす一連の細胞内応答のうち, 受容体以降のシグナル伝達路つまり細胞内の情報伝達システムを明らかにすることが多くの疾患の理解に必要となってきている。我々は, 甲状腺細胞, および膵β細胞を用いた実験モデルにおいて, G蛋白, セカンドメッセンジャー, Ca2+, 蛋白質リン酸化反応などさまざまなレベルでのシグナルを分析することによって, 細胞内情報伝達システムの解明, およびその各種疾患における異常の解明を試みている。

 

3.本態性高血圧患者における副腎酵素遺伝子異常の解析

 血漿レニン活性(PRA)による本態性高血圧の分類は古くから行われてきた。すなわち, 正レニン性本態性高血圧が50-60%, 高レニン性本態性高血圧が10-20%で, 低レニン性本態性高血圧が30%を占める。我々はこの低レニン性本態性高血圧に着目し検討してきた。低レニン性本態性高血圧では, 何らかの理由で循環血漿量の増加が存在すると推測され, 内分泌性高血圧の代表的疾患である原発性アルドステロン 症との類似性が存在する。

 本態性高血圧患者の10-14%に, 高ナトリウム血症(147 mEq/l以上), PRAの抑制と相対的高アルドステロン血症(Ald/PRA比300以上)が存在していることを報告してきた。これらの患者では血中DOC(11-deoxycorticoste-rone) , 18-OH-DOC(18-hydroxy-DOC) の増加がある。

 低レニン性本態性高血圧患者ではアルドステロン合成酵素であるチトクローム p450ASの遺伝子(CYP 11B2)異常が存在している可能性が考えられ,これの変異について検討したい。

 

4.甲状腺

a.臨床研究

 

1)甲状腺機能低下症

(1) 自己免疫性甲状腺炎 (橋本病) による甲状腺機能低下症の原因を明らかにした。TSHブロッキング(抑制) 抗体により甲状腺機能低下症が起こることを明らかにし, ついでこの抗体が胎児に移行すると新生児一過性甲状腺機能低下症になることを明らかにした。このブロッキング抗体消失に伴い甲状腺機能は正常化することを明らかにした。即ちTSHブロッキング(抑制) 抗体消失に伴う可逆性甲状腺機能低下症があることを明らかにした。(2) 自己免疫による慢性甲状腺炎による甲状腺機能低下症の中には可逆性甲状腺機能低下症があることを明かにし, ついで(3) 甲状腺ホルモン投与中の甲状腺機能低下症患者で甲状腺ホルモン投与を中止することができるかどうか判断する方法を開発した。甲状腺ホルモンを服用している患者の5人に1人は不必要に甲状腺ホルモンを服用している。 不必要な甲状腺ホルモンの服用は心筋梗塞を誘発するし, 骨粗鬆症をひきおこす。甲状腺機能低下症の患者は高齢化しつつある。 従って不必要な甲状腺ホルモンの投与を中止することは極めて大切である。甲状腺機能低下症の原因, 成因を明らかにすると同時に, その治療面での発展に力を尽くす。

 

2) バセドウ病-甲状腺機能亢進症

(1) バセドウ病病因を甲状腺細胞の異常という面から明らかにした。 また(2) バセドウ病を臨床面から幅広く追求した。 (3) 緩解の指標を開発した。さらに新しい寛解の指標を開発しつつある。 現在までに報告されている寛解の指標で信頼されているものは余りない。我々の方法を確立し, 全世界で一般的に用いられるものとしたい。バセドウ病の原因, 成因を明らかにすると同時に, その治療面での発展に力を尽くす。 寛解の指標を確立する。

 

3) ヨード摂取と自己免疫性甲状腺疾患

 尿中ヨード測定によりヨード摂取量を明らかにする。そしてヨード摂取と甲状腺自己免疫性疾患の発症との関係を明らかにする。

 沖縄県は他県に比べヨードの摂取量が多いといわれているが, 大規模な疫学調査は行われていない。我々はこれまで当科入院, 外来通院中甲状腺患者の尿中ヨードを測定し, ヨード剤の摂取率, 食事中のヨード摂取量を検討した。特にこれまで行われている方法とは異なり, クレアチニン換算を行うことでより正確なヨード量を算出した。今後は本手法を応用し, 沖縄県のヨード摂取の現状についても調査を行い, 今後の甲状腺研究のベースとなるデータを作成する。そしてヨード摂取と甲状腺自己免疫疾患発症機構を明らかにする。

 

4)自己免疫性甲状腺疾患と糖代謝, 脂質代謝

 甲状腺ホルモンは種々の代謝を司っている。また, 自己免疫性甲状腺疾患 (バセドウ病, 橋本病) と自己免疫機序による膵島の破壊性病変であるIDDMの発症には関連があるといわれているが, NIDDMとの関連はどうか。我々は西原町の疫学調査にて, 甲状腺機能, 抗TPO抗体, 抗Tg抗体, TSAb, TBII, HbA1c, 75gOGTT, TC, TG, HDL, LDLを測定した。これらのデータより, 自己免疫性甲状腺疾患と, (1) NIDDM発症, 増悪化との関連性の有無, (2) 糖代謝および脂質代謝への影響を検討したい。

 

5) HTLV-I感染と橋本病, バセドウ病との関連

 HTLV-I感染は自己免疫性甲状腺疾患である橋本病の発症に関連があるといわれているが, 大規模な疫学調査はおこなわれていない。そこで我々はHTLV-I感染と自己免疫性甲状腺疾患との関連を調査するため, 九州・沖縄に多いHTLV-I感染者において甲状腺機能および甲状腺自己抗体を検査し, ATL患者及びHTLV-I carrier に橋本病が多く発症することを明らかにし報告した。現在HTLV-I感染とバセドウ病との関連を明らかにしつつある。自己免疫性甲状腺疾患発症機序を明らかにするため, HTLV-I 感染という点から研究を行っている。

 

b.基礎研究

1)甲状腺細胞の増殖と分化と橋本病・バセドウ病病因

 甲状腺細胞の増殖と分化の調節機構をcAMP, Ca2+, PG, pHから明らかにする。 細胞の極性を形態, 電気生理, ヨード代謝から明らかにする。 生化, 形態, 電気生理学的手法を縦横に駆使する。このモデルを用い, 橋本病・バセドウ病の病因, 成因を遺伝子レベルで明らかにする。

 

2)甲状腺ホルモンの作用機構

 甲状腺ホルモンの作用機構を明らかにする。 一般に甲状腺ホルモンは細胞の核に働いてその作用を発揮すると考えられている。これを甲状腺ホルモンのgenomic effectという。しかし, 甲状腺ホルモンには核以外に働いてその作用を発揮する。これを甲状腺ホルモンのnon-genomic effectという。 我々はこの甲状腺ホルモンのnon-genomic effect を明らかにしつつある。甲状腺ホルモンの心臓, 血管壁, 膵ラ氏島のインスリン分泌などに及ぼすnon-genomic effectを明らかにしつつある。

 

5.糖尿病

a.臨床研究

 

1)糖尿病患者における無症候性心筋虚血の機序の解明

 自律神経機能障害を有する糖尿病患者においては非糖尿病患者に比較して無症候性心筋虚血の頻度が高いことが報告されている。その機序については自律神経機能異常との関連が想定されているが詳細な機序は不明である。そこで糖尿病患者においてジピリダモール負荷心筋シンチグラフィを用いて無症候性心筋虚血の実態を調査すると同時に, 各種自律神経機能, 動脈硬化の程度の評価を行い無症候性心筋虚血の機序の解明および発症の予防に役立てたい。

 

2)沖縄県人の糖尿病関連遺伝子の解析

 現在の沖縄県人は, その地理的条件から, 過去から近代までにわたり, 比較的純粋な遺伝的特徴を保持している。この特徴は疾病にも反映されるものと推定される。

 先年, 厚生省から報告された日本人の糖尿病(及び耐糖能異常)有病率の結果によると, 我々が調査した沖縄県西原町住民は, 日本でも最も高い糖尿病有病率を示した。さらに, ハワイに移住した沖縄県系住民と沖縄県住民間の糖尿病有病率は, 余り差がなく, ハワイに移住した広島県系住民が広島県住民よりはるかに高い有病率を有することと異なっていた。現沖縄県人における高い糖尿病発症率は, 環境因子とともに遺伝因子の影響を反映していると推測されるが, 沖縄県人の糖尿病関連遺伝子の解析は全く行われていない。そこで, 糖尿病関連遺伝子であるGlucokinase, ミトコンドリアDNA, β3遺伝子, 肥満遺伝子(ob遺伝子)の4遺伝子異常について, 沖縄県住民の解析を行う。さらに糖尿病と診断された患者の中から合併症進行の早い患者群, 母系遺伝を呈する患者群, 肥満歴のない患者群, 高度肥満群等の特殊な患者群を中心にして解析を行う。

 

b.基礎研究

 

1)糖尿病発症機構

糖尿病発症分子機構を明かにする。 糖尿病発症の分子機構としてはH2O2産生-DNA損傷が重要な役割を果たしていることを明かにした。糖尿病発症の分子機構としてはH2O2産生-DNA損傷とそのシグナル伝達を明かにしつつある。糖尿病発症分子機構をDNAレベルで明かにする。 これを明らかにすれば, 糖尿病の発症を予防することが出来る。

 

2)インスリン分泌機構

 インスリン分泌機構を膵潅流系, 膵β細胞を用いて明らかにする。インスリン抵抗性糖尿病を呈すOtsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) ラットはインスリン非依存型糖尿病のモデル動物である。このラットは高インスリン血症を呈し, 40週齢以降に顕性糖尿病を発症する。このOLETFラットにインスリン抵抗性改善薬等を投与し, 糖尿病発症抑制の有無及びin vitroの膵インスリン分泌能を検討する。組織学的に膵島の数, 大きさが等を検討する。さらに, 膵や肝のGlut 4(糖輸送担体)の発現の寡多を検討する

 

3)NO (一酸化窒素) の膵β細胞に及ぼす影響

 糖毒性(glucose toxicity)の研究を行う。現在, 膵灌流系において高血糖刺激がNOを産生することをFluorometric 法によって明らかにしている。今後は高血糖刺激によるNO産生が膵β細胞破壊に及ぼす影響を膵灌流系及び膵β細胞を用いて明らかにする。また, 糖尿病患者におけるNOと合併症との検討も行う。

 

4)糖尿病における血管透過性に関する研究

 血管透過性の亢進は, 糖尿病性合併症の成因や病態と密接に関連していると考えられているが, 機序に関してはまだ不明な部分が多い。我々は血管内皮細胞における血清アルブミンの透過性に焦点をあて, 特に高血糖状態がどのような影響を及ぼすかについてin vitroでの検討を行なってきたが, 高グルコース培養によりアルブミンの内皮細胞透過性が亢進することを明らかにした。 現在, 透過性亢進の機序に関する更に詳細な検討を行なっている。

 

6.循環器

a.臨床研究

 

1)虚血性心疾患, 動脈硬化性疾患, 弁膜症

 脳, 大動脈, 末梢動脈における動脈硬化度と冠動脈病変の重症度・形態変化について, 頚部エコー, 血管内エコー及び経食道心エコー等の画像解析を行い, 糖・脂質代謝を中心とした危険因子のコントロールとの関連を検討している。

 インターベンション治療の適応のある心筋虚血を伴う冠動脈硬化症に対しては, 疾患形態に応じてPTCAだけでなくDCA, STENT等のnew deviceを用いている。糖尿病, 脂質異常患者における冠動脈病変に対するインターベンション治療前後の心筋血流, 心筋代謝上の変化を心筋シンチや生理学的検査を組み合わせながら評価し, 各危険因子(特に糖尿病, 高脂血症)のコントロールによる差異の検討を行う。さらに同疾患を合併する患者のインターベンション後の再狭窄を予防する薬物との関わりを検討する予定である。同時に心筋虚血を改善する薬剤 (特にカルシウム拮抗薬) の再評価を行う予定である。

 

 弁膜症に対する非薬物治療にとして, 従来より僧帽弁狹窄症に対する PTMCによる循環動態の改善とともに, ADLやQOLがどの程度改善したかを追跡調査している。

 

2)不整脈

 

 房室回帰性頻拍・房室結節回帰性頻拍・心房粗動などの主に薬剤抵抗性の上室性頻拍や, 特発性心室頻拍に対してカテーテル焼灼術を行っている。96年度は48症例に電気生理学的検査を施行し、内33例(通算で100症例)に対してカテーテル焼灼術を行い, 上室性頻拍に対する成功率は95%, 多発性心室性期外収縮を含めた特発性心室頻拍に対する成功率も85%と良好な成績を挙げている。合併症はなく, 術後再発もほとんど認められていない。 今後も、各種不整脈に対して電気生理学的検査結果をもとに正確な診断を行い, 不整脈発生機序および各種薬剤への反応を明らかにすることにより, 薬物療法かカテーテル焼灼術治療のより良い適応を選択していく予定である。新たに開発された薬物に対しても電気生理学的検査結果を指標にし, 従来薬と比較を行っていく予定である。また, 現在注目を集めている心室細動に対するICD埋め込み治療に対しても積極的に対応していく予定である。

 

3)肥大型及び拡張型心筋症

 

 DMと肥大型心筋症また拡張型心筋症を合併した患者のなかにはミトコンドリアDNA異常による各種臓器障害の一つとして発現している疾患の可能性があると言われている。そこで糖尿病患者, 耐糖能障害の患者でDNAの解析を行ない, これまで糖尿病といわれていた患者群にミトコンドリアDNA異常による糖尿病がどの程度関与しているのか, また心筋症患者群にミトコンドリアDNA異常が認められるか否かも含めて基礎的データの収集を行っている。

 

b.基礎研究

 

1)内分泌・代謝性疾患における心機能, 循環動態

 

 これまで, 虚血再潅流やカルシウム負荷と心機能につき検討してきた。 現在, 甲状腺ホルモンと各種循環調節ペプタイドが, 正常および虚血再潅流心, または実験的糖尿病ラットの心機能, 循環動態におよぼす影響をランゲンドルフ法を用いて検討している。

 

2)冠動脈疾患

 

 甲状腺ホルモンをgenomic actionとnon-genomic actionに分け, それぞれのpreparationの違いによる各種循環調節ペプタイドの正常冠動脈に対する作用の差異をマグヌス法を用いて検討している。さらに動脈硬化モデル, 内膜損傷モデルなどを用いて作用機序の違いを探る。

 

3)不整脈

 

 実験的には, 各種ホルモン (特に甲状腺ホルモン) の催不整脈作用, 刺激伝導時間や活動電位に対する作用を検討し, 臨床面で認められる不整脈との関連を研究する予定である。

 

7.血液

 臨床面では血液疾患及び自己免疫疾患を扱っている。これまでは主に沖縄県に多い成人T細胞白血病(ATL)をはじめとした造血器悪性腫瘍の治療に力を注いできた。5年前より同種骨髄移植を開始し、現在同種末梢血幹細胞移植も準備中である。研究面ではATLの発症要因の解析を中心としてきたが、今後は他の造血器腫瘍の研究、造血細胞移植に関わる臨床的研究や基礎的研究も検討している。

 

a.臨床研究

1)ATLの発症および急性転化のメカニズムの解析

 Human T-cell leukemia virus typeI (HTLV-I)感染からATLの発症までには、通常数十年の期間を要する。またHTLV-IキャリアよりATLを発症する比率は1〜2/2,000人/年である。しかし、どのHTLV-Iキャリアが、いつ発症するのか予想困難である。同様に、発症したくすぶり型と慢性型ATL患者のうち、どの患者が、いつ急性転化するのかも予想困難である。可溶性インターロイキン2受容体(sIL-2R)はp40taxにより活性化され、活性化T細胞により血中に放出される因子である。我々はこれまで健常者、HTLV-Iキャリア、ATL患者の順に血清sIL-2R値が有意に高値を示すこと、同じATL患者においてはくすぶり型や慢性型よりも急性型及びリンパ腫型が有意に高値を示すことを明らかにしてきた。現在HTLV-IキャリアからのATL発症、くすぶり型及び慢性型ATL患者の急性転化の予知因子としてのsIL-2Rの意義を検討している。

 

2)ATL患者の家系調査とHTLV-Iの家族内感染、ATLの発症に関する検討

 

 HTLV-Iは母子(母乳)、夫婦(精液)、輸血(血液)の3つの感染経路によりリンパ球を介してcell to cell に伝播しキャリアを経てATLを発症させる。そのうち母子感染・夫婦感染という2つの自然感染経路を研究するには遺伝要因と環境要因を同一とする家族内での調査を行うことが有意義である。我々はHTLV-Iの家族内感染状況やHTLV-IキャリアからATLの発症に到る背景因子を見いだすことを目的に60例以上のATL患者家族の家系調査を行ってきた。280人の家族構成員に抗HTLV-I抗体検査を行い、夫婦間抗体陽性一致率(15/16=88.2%)が極めて高いことを明らかにし、夫婦感染からATLを発症した患者を見いだした。また同胞(63%)・子供(29.5%)・孫(0.0%)と世代を経るに従い抗体陽性率の低下傾向がみられることを明らかにした。更に母親と夫と輸血のいずれからも感染していない患者の存在も見いだした。家族歴ではリンパ系腫瘍の多発家系が6家系あること、15家系に呼吸器疾患がみられることなどが明らかとなった。以上の諸事実を分析するとともに更に症例を蓄積してHTLV-Iの感染とATLの発症を規定する因子や機構を明らかにしていきたい。

 

3)HTLV-I感染と橋本病,バセドウ病との関連

 既出4.甲状腺 a.臨床研究 5)の項参照

 

4)ATLの治療法の検討

(1) 初発の急性型、リンパ腫型及び慢性型ATLに対しては、厚生省がん研究助成金「我が国におけるB細胞腫瘍の特性に基づく診断治療体系の確立と病因解析に関する研究」班及び「固形がんの集学的治療の研究」班を主体とするLSG (Lymphoma Study Group)のメンバーとして、LSG-15のプロトコールにて臨床試験を行っている。(2) また沖縄県悪性リンパ腫研究会と保健学科臨床生理学教室との共同研究により, 経口化学療法(O-LSG1)や再発ATLも対象とする化学療法(O-LSG 2-96/9)による加療も試みている。

 

5)造血細胞移植による血液疾患の治療

 骨髄移植は難治性血液疾患に対し5〜8割の治癒をもたらす治療法として確立している。当科では造血細胞移植として以下を行っている。 (1) 同種骨髄移植(allo-BST):1992年に一例目の骨髄移植を行い, 1996年には白血病, 非ホジキンリンパ腫の5例を対象に移植を施行した。(2) 自己末梢血幹細胞移植:1996年は移植のための末梢血幹細胞採取を2例に行った。1997年3月に1例目を施行する予定である。(3) 同種末梢血幹細胞移植(allo-PBSCT):1997年3月施行を目標に琉球大学医学部倫理委員会にallo-PBSCTの実施計画を申請している。 Allo-PBSCTでは, 健常人(ドナー)に顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)を投与し, 末梢血中の造血幹細胞を動員後, アフェレーシスにより造血幹細胞を採取, 患者に輸注することにより移植を行うもので, 次代の造血細胞移植法として注目されている。 同種骨髄移植との比較研究を行い, 移植幹細胞の生着性や長期の造血構築能, また慢性GVHDを含む長期的副作用の発生率の問題等についても検討していきたいと考えている。 一方では, 学外専門家も含めた沖縄造血細胞移植研究会を発足させる予定である。治療の面にもRT-PCR, Southern Blot等の技法を駆使した遺伝子レベル, 蛋白レベルでのMRD(微少残存腫瘍)の有無を指標とし, 従来の化学療法や造血幹細胞移植などの治療の中で当該患者に取りよりよい治療法となるよう検討していきたいと思う。

 

6)急性リンパ性白血病(ALL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)の治療

 厚生省がん研究助成金「我が国におけるB細胞腫瘍の特性に基づく診断治療体系の確立と病因解析に関する研究」班及び「固形がんの集学的治療の研究」班を主体とするLSG(Lymphoma Study Group)のメンバーとして, ALLはLSG-16, NHLはLSG-17のプロトコールにて臨床試験を行っている。

 

7)血球貪食症候群(HPS)

 最近経験した3例のHPSの病態, 治療法に関して第38回日本臨床血液学会総会のワークショップで報告した。同種骨髄移植を含めたHPSの治療法や, サイトカインとの関係などについても今後検討していきたいと思う。

 

b.基礎研究

1)造血細胞の性格づけ

 現在造血幹細胞の特徴づけがなされつつある。 造血幹細胞においても新規の受容体チロシンキナーゼであるTIE, TEKがクローニングされヒトやマウスにおいて血管内皮細胞の他に, 未分化幹細胞とB細胞に発現していることが報告されている。Methylcelluloseによる半固形培養法やstroma cellとの供培養の系, 通常の液体培養法等の培養技術にFlow cytometry等の技術を駆使し造血幹細胞はじめ造血器腫瘍の幹細胞とも言える細胞の特徴づけやサイトカインとの関係を明らかにしていきたい。

 

2)rat MSP cDNAのクローニングとその機能解析

 現在血液学のみならずあらゆる分野で細胞の機能や増殖、分化に関与する分子が特定されつつある。細胞外から細胞内へ, 更に細胞質から核内へと刺激伝達系の機構が解明されつつある。造血幹細胞からc-kit同様新規の受容体型チロシンキナーゼであるSTK/RONがクローニングされその機能が解析されつつある。その課程でSTK/RONのligandであるMSP(Macrophage-Stimulating Protein)のラットcDNAをクローニングした。そしてノーザンブロット法を用いMSP mRNAの発現臓器を調べ, 更にin situ Hybridization法によりMSPが雄性ラットにおいて精子形成や精子の運動能, 受精能獲得に関与している可能性があることを明らかにした。MSPはマウス腹腔マクロファージの刺激因子としてクローニングされたが, その他に破骨細胞による骨吸収促進効果や, 最近気管支上皮の線毛運動の亢進作用なども明らかにされている。MSPの新たな機能としてその他の血液細胞での作用や, 甲状腺を初めとする内分泌臓器での機能についても明らかにしていきたいと考えている。

 

3)造血器悪性腫瘍の腫瘍化の機序に関する研究

 慢性骨髄性白血病におけるbcr-ablや, 急性骨髄性白血病におけるAML1-MTG8, など多くの癌遺伝子の形成や骨髄異型性症候群やCMLの骨髄性急性転化におけるp53, RBなど癌抑制遺伝子の異常が腫瘍化の一因として着目されている。我々は臨床検体やcell lineを用いてこれらの癌関連遺伝子の発癌機構や関連する新規の蛋白質, 遺伝子同定へのアプローチを行い, 腫瘍化のメカニズムについても検討していきたいと考えている。

 

 

B.研究業績

1.原著

G96001: Hirose H, Lee YL, Inman L, Nagasawa Y, Johnson J, Unger RH (1996) Defective fatty acid-mediatedβ-cell compensation in Zucker diabetic rats ; Pathogenic implications for obesity-dependent diabetes. J Biol Chem 271 5633-5637.

 

G96002: Akamine H, Takasu N, Komiya I, Ishikawa K, Shinjyo T, Nakachi K, Masuda M (1996) Association of HTLV-I with autoimmune thyroiditis in patients with adult T-cell leukaemia (ATL) and in HTLV-I carriers. Clin Endocrinol 45 461-466.

 

G96003: Powell MJ, Prentice L, Asawa T, Kato R, Swaicka J, Tanaka H, Peterson VB, Munkley A, Morgan S, Smith BR, Furmaniak J (1996) Glutamic acid decarboxylase autoantibody assay using 125I-labelled recombinant GAD65 produced in yeast. Clin Chim Acta 256 175-188.

 

G96004: Shimabukuro M, Higa S, Shinzato T, Nagamine F, Takasu N (1996) Enhancement of postischemic myocardial stunning by calcium overload in hearts of diabetic rats. Life Sci 58 1291-1299.

 

G96005: Shimabukuro M, Shinzato T, Yoshida H, Nagamine F, Takasu N, Kojya K (1996) Late complications in traumatic coronary artery fistula: report of a case requiring surgical repair after 8 years. Cardiology 87 86-89.

 

G96006: Shimabukuro M, Higa S, Shinzato T, Nagamine F, Komiya I, Takasu N (1996) Cardioprotective effects of troglitazone in streptozocin-induced diabetic rats. Metabolism. 45 1168-1173.

 

G96007: Shimabukuro M, Chibana T, Yoshida H, Nagamine F, Komiya I, Takasu N (1996) Increased QT dispersion and cardiac adrenergic dysinnervation in diabetic patients with autonomic neuropathy. Am J Cardiol 78 1057-1059.

 

 

 

G96008: Shimabukuro M, Higa S, Shinzato T, Yoshida H, Nagamine F, Takashiba K, Takasu N (1996) Successful repair of intimal dissection following coronary angioplasty with 48-hour inflation of spiral inflation coil and local delivery of heparin. Catheter Cardio Diag 39 103-105.

 

 

 

G96009: Ohshiro K, Iwama A, Matsuno K, Ezaki T, Sakamoto O, Hamaguchi I, Takasu N, Suda T (1996) Molecular Cloning of Rat Macrophage-Stimulating Protein and Its Involvement in the Male Reproductive System. Biochem Biophys Res Commun 227 273-280.

 

 

 

G96010: Hashiyama M, Iwama A, Ohshiro K, Kurozumi K, Yasunaga K, Shimizu Y, Masuho Y, Matsuda I, Yamaguchi N, Suda T (1996) Predominant expression of a receptor tyrosine kinase, TIE, in hematopoietic stem cells and B cells. Blood 87 93-101.

 

G96011: 山城啓, 中田安彦, 高須信行, 大嶺雅規, 名嘉勝男 (1996) 経皮内視鏡的胃婁造設患者の長期検討. 日老医誌 33 662-668.

 

G96012: 平田哲生, 仲本敦, 我謝道広, 金城福則, 斎藤厚, 高須信行, 長瀧重智, 長谷川英男, 佐藤良也, 中村広 (1996) イソスポーラ症の4例. Clini Parasitol 6 77-79.

 

2.総説

S96001: 高須信行, 小宮一郎 (1996) インスリン非依存性糖尿病患者での高血糖正常化にともなうインスリン分泌能回復とその機序. 低温医学 22 38-43.

 

S96002: 高須信行 (1996) サイログロブリン. medicina 33 2287-2289.

 

S96003: 高須信行 (1996) 高齢者甲状腺疾患のマネージメント. 診断と治療. 84 2071-2077.

 

S96004: 小宮一郎 (1996) 処方-私の考え方:甲状腺疾患. 臨床と研究 73 447-449.

 

3.著書

T96001: Takasu N (1996) Primary culture of thyroid cells. In Doyle A, Griffiths JB, & Newell DG, Ed, Cell & Tissue Culture: Laboratory Procedures. John Wiley & Sons, Ltd. Sussex, England 17B:1.1-1.13.

 

T96002: 高須信行 (1996) 甲状腺. 市川厚, 岡孝巳 編集 「ホルモン・生理活性物質I」, 広川書店, 東京, 3-44.

 

T96003: 市川和夫, 高須信行 (1996) 甲状腺ホルモン細胞核受容体. 市川厚, 岡孝巳 編集 「ホルモン・生理活性物質I」, 広川書店, 東京, 45-53.

 

T96004: 高須信行 (1996) 眼球突出. 川上義和, 丸茂文昭, 朝倉均, 田代邦雄, 溝口秀昭 編集「チャートで学ぶ病態生理学」, 中外医学社, 東京, 278-279.

 

T96005: 高須信行 (1996) 甲状腺腫. 川上義和, 丸茂文昭, 朝倉均, 田代邦雄, 溝口秀昭 編集「チャートで学ぶ病態生理学」, 中外医学社, 東京, 280-281.

 

T96006: 高須信行 (1996) バセドウ病の治療と緩解. 「医事百般;質疑応答23」, 日本医事新報社, 東京, 621-623.

 

T96007: 大城力, 高須信行 (1996) 甲状腺機能亢進症における心電図異常発生率と狭心症発作の原因. 「医事百般 ; 質疑応答23」, 日本医事新報社, 東京, 34-35.

 

T96008: 赤嶺浩三, 高須信行 (1996) 甲状腺機能亢進症における糖尿病発症率と原因・治療. 「医事百般 ; 質疑応答23」, 日本医事新報社, 東京, 92-94.

 

4.報告

H96001: Tanaka H, Asawa T, Powell MJ, Smith BR, Furmaniak J (1996) Effects on autoantibody binding of five point mutations in steroid 21-hydroxylase expressed in an in vitro transcription/translation system and in yeast. J Endocrinol 148 suppl 63.

 

H96002: Powell M, Prentice L, Asawa T, Kato R, Swaicka J, Petersen VB, Munkley A, Tanaka H, Furmaniak J, Smith BR (1996) Measurement of GAD65 autoantibodies using a new immunoprecipitation assay based on recombinant GAD65 expressed in yeast. J Endocrinol 148 suppl 328.

 

H96003: Tanaka H, Powell M, Swaicka J, Perez M, Sanders J, Chen S, Prentice L, Asawa T, Betterle C, Volpato M, Smith BR, Furmaniak J (1996) Steroid 21-hydroxylase autoantibodises- measurements with a new immunoprecipitation assay. J Endocrinol 151 suppl 2.

 

H96004: Masuda M, Gondo H, Niho Y, Ohama K, Miyagi J, Shinjo T, Taira N, Shimoji T, Takasu N, Araki K (1996) Allogeneic bone marrow transplantation for acute myelocytic leukemia secondary to essential thrombocythemia. 24th Congress of the International Society of Blood Transfusion. Vox Sang Suppl 2 70.

 

H96005: 高須信行 (1996) バセドウ病と橋本病. 日内会誌 85 152.

 

H96006: 高須信行, 大城力 (1996) 新しいタイプのCYP17遺伝子異常:一塩基欠失による副腎17α-ヒドロキシラーゼ欠損症. 日内会誌85 臨時増刊号 126.

 

H96007: 高須信行 (1996) 甲状腺ホルモン作用:non-genomic action. 日内分泌会誌 72 144.

 

H96008: 浅輪孝幸, 小宮一郎, 高須信行 (1996) アジソン病副腎自己抗体の自己抗原(ステロイド21ーハイドロキシレース)への結合部位の解析. 日内分泌会誌 72 222.

 

H96009: 米田恵寿, 島袋充生, 大城力, 比嘉聡, 新里達志, 長嶺文雄, 小宮一郎, 高須信行 (1996) 高インスリン血症及び高血糖が冠動脈内皮細胞機能に及ぼす影響 日内分泌会誌 72 261.

 

H96010: 小宮一郎, 大城力, 山田隆司, 浅輪孝幸, 高須信行 (1996) 本態性高血圧患者のナトリウム代謝異常とレニン・アルドステロン系 日内分泌会誌 72 331

 

H96011: 赤嶺浩三, 高須信行, 小宮一郎, 石川和夫, 新城哲治 (1996) 成人T細胞性白血病(ATL), HTLV-I carrierと橋本病 日内分泌会誌 72 351

 

H96012: 島袋毅, 赤嶺浩三, 屋宜宣治, 湧上民雄, 石川和夫, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行(1996)耐糖能異常と抗TPO抗体の発現率. 日内分泌会誌 72 363.

 

H96013: 長田光司, 大城力, 赤嶺浩三, 小宮一郎, 高須信行(1996)沖縄県におけるヨード摂取量と橋本病発症率. 日内分泌会誌 72 363.

 

H96014: 高須信行, 増田昌人, 赤嶺浩三, 下地忠夫 (1996) ぶどう膜炎及び成人T細胞白血病を合併した橋本病例とHTLV-I関連橋本病. 日内分泌会誌 72 756.

 

H96015: 大城力, 高須信行, 米田恵寿, 比嘉聡, 新里達志, 芳田久 (1996) 心臓・血管系に対する甲状腺ホルモンの急性効果 日内分泌会誌 72 945.

 

H96016: 長田光司, 大城力, 赤嶺浩三, 小宮一郎, 高須信行(1996)沖縄県におけるヨード摂取量と橋本病発症率. 日内分泌会誌 72 954.

 

H96017: 島袋毅, 屋宜宣治, 湧上民雄, 石川和夫, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行, 三村悟郎 (1996)ハワイ在住沖縄米人と沖縄県人のNIDDM患者における糖質代謝,脂質代謝の比較検討.糖尿病 39 211.

 

H96018: 新川勉, 宮城一文 ,湧上民雄, 石川和夫, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行(1996)糖尿病患者における末梢神経伝導速度に及ぼす危険因子の検討. 糖尿病 39 264.

 

H96019: 仲地健, 屋宜宣治, 湧上民雄, 石川和夫, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行(1996)NIDDMにおけるボグリボース有効例の患者背景の検討. 糖尿病 39 343.

 

H96020: 山川研, 前田万里, 島尻佳典, 比嘉章子, 米田恵寿, 大城力, 比嘉聡, 屋宜宣守, 新里達志, 島袋充生, 芳田久, 長嶺文雄, 高須信行 (1996) PTCA後生じた冠動脈解離にdrug delivery catheter (DispachTM) の長期留置が有効であった1例. 第232回日本内科学会地方会プログラム 1.

 

H96021: 新川勉, 當間武, 安次富艶子, 与儀洋之, 新垣香代子, 中口秀次, 石川和夫, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行(1996)甲状腺機能低下(橋本病)に自己免疫性肝炎を合併した1例. 第232回日本内科学会九州地方会 プログラム 8.

 

H96022: 平良美香, 久保隆平, 浅輪孝幸, 屋宜宣治, 長澤慶尚, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行, 出口宝 (1996) 乳癌術後にTamoxifenを投与中, 中性脂肪の著増を認めた糖尿病の一例. 第234回日本内科学会九州地方会プログラム 5.

 

H96023: 仲地健, 大嶺雅規, 名嘉勝男, 白根澤修, 浅輪孝幸, 屋宜宣治, 長澤慶尚, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行(1996) TSBAb, TBII陽性で甲状腺ホルモン補充療法により筋症状が消失したHoffmann 症候群の一例. 第234回日本内科学会九州地方会プログラム 4.

 

H96024: 仲地健, 砂川優, 島袋毅, 与儀洋之, 赤嶺浩三, 白根澤修, 浅輪孝幸, 長澤慶尚, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行(1996) 発症後21年で抗GAD抗体が陽性であったslowly progressive IDDMの1例. 第34回日本糖尿病学会九州地方会プログラム 24.

 

H96025: 屋宜宣治, 仲地健, 新川勉, 外間政一郎, 平良剛, 平良美香, 長田光司, 新垣香代子, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行(1996) 多臓器に膿瘍を形成した, NIDDMの1例. 第34回日本糖尿病学会九州地方会プログラム 40.

 

H96026: 長澤慶尚, 島袋充生, 小宮一郎, 高須信行, Guoxun Chen, Young Lee, 小山一憲, Roger H Unger (1996) NIDDM発症モデルラットZDF-drt(fa/fa)の摂食による肥満遺伝子産物レプチンのm-RNA発現調節 第92回琉球医学会例会(在外研究報告)

 

H96027: 大城力, 高須信行, 米田恵寿, 比嘉聡, 新里達志, 芳田久, 長嶺文男, 小宮一郎 (1996) 心臓・血管系に対する甲状腺ホルモンの急性効果 (non-genomic 効果) 日内分泌会誌 72 967.

 

H96028: 島袋充生, 新里達志, 知花隆郎, 芳田久, 長嶺文雄, 高須信行 (1996) 糖尿病性自律神経障害によるQT dispersion増大と交感神経分布異常. Jpn Circ J 60 suppl 1 178.

 

H96029: 大城力, 比嘉章子, 旭朝弘, 屋宜宣守, 米田恵寿, 比嘉聡, 新里達志, 芳田久, 長嶺文雄, 高須信行 (1996) 右室流出路起源心室頻拍症の2例 第234回日本内科学会九州地方会プログラム 6.

 

H96030: 仲里まゆみ, 山城啓, 大城力, 比嘉聡, 屋宜宣守, 山川研, 新里達志, 芳田久, 長嶺文雄, 高須信行 (1996) 希有型房室結節回帰性頻拍アブレーション後に顕性化したIARTの一例 第234回日本内科学会九州地方会プログラム 6.

 

H96031: 宮城淳, 前田万里, 田端一彦, 新崎修, 崎原永啓, 芳田久 (1996) 薬剤抵抗性の頻拍発作と高度心室伝導障害(2束ブロック)を合併した潜在性WPW症候群の一例 第234回日本内科学会九州地方会プログラム 6.

 

H96032: 宮城純一, 大浜喜代人, 新城哲治, 平良直也, 増田昌人, 下地忠夫, 高須信行 (1996) 経過中に形質転換を来し,G-CSF併用Ara-C少量療法が著効したT-lymphoblastic lymphomaの1例. Int J Hematol 63 suppl 1 192.

 

H96033: 大城一郁, 岩間厚志, 濱口功, 須田年生 (1996) ラットMacrophage Stimulating Protein (MSP) のクローニング及び発現細胞の解析. Int J Hematol 63 suppl 1 216.

 

H96034: 増田昌人, 宮城純一, 赤嶺浩三, 大浜喜代人, 新城哲治, 平良直也, 下地忠夫, 高須信行 (1996) ぶどう膜炎及び橋本病を合併した成人T細胞白血病の一例. Int J Hematol 63 suppl 1 199.

 

H96035: 宮城純一, 大浜喜代人, 新城哲治, 増田昌人, 大城一郁, 下地忠夫, 高須信行 (1996) 糞線虫症の治療中に, Enterococcus casseliflavusによる細菌性髄膜炎を合併した成人T細胞白血病の1例. 臨血 37 1092.

 

H96036: 大城一郁, 荒木弘一, 平良直也, 宮城純一, 新城哲治, 大浜喜代人, 増田昌人, 下地忠夫, 新垣均, 宮国毅, 高須信行 (1996) ATL患者に対するCyclophosphamide, Prednisolone及びEtoposideによる経口療法の試み(OLSG-1 Pilot Study). 臨血 37 1091.

 

H96037: 新城哲治, 宮城純一, 大浜喜代人, 増田昌人, 大城一郁, 下地忠夫, 高須信行 (1996) CD13, CD14及びCD33陰性の急性骨髄性白血病AML(M2)の一例. 臨血 37 1068.

 

H96038: 増田昌人, 宮城純一, 大浜喜代人, 新城哲治, 平良直也, 下地忠夫, 小宮一郎, 高須信行 (1996). インスリン依存性糖尿病の経過中に発症した原発性血小板血症の一例. 臨血 37 1240.

 

H96039: 下地忠夫, 宮城純一, 新城哲治, 大浜喜代人, 増田昌人, 大城一郁, 高須信行 (1996) 悪性リンパ腫に合併した血球貪食症候群3例の臨床的検討. 臨血 37 1065.

 

H96040: 手登根稔, 玉那覇民子, 宇座達也, 徳山清之, 増田昌人 (1996) 皮膚筋炎の経過中に胸水貯留で発症した非分泌型髄外性形質細胞腫の一例. 臨血 37 1089.

 

H96041: 新城哲治, 増田昌人, 宮城純一, 大浜喜代人, 平良直也, 大城一郁, 下地忠夫, 高須信行, 池原修 (1996) 薬剤性心筋障害を有する急性リンパ性白血病に対する同種骨髄移植. 第19回日本造血細胞移植学会総会抄録集 110.

 

H96042: 宮城純一, 増田昌人, 大浜喜代人, 新城哲治, 平良直也, 大城一郁, 下地忠夫, 高須信行, 荒木弘一 (1996) EB virus associated hemophagocytic syndromeに対し同種骨髄移植を施行した1例. 第19回日本造血細胞移植学会総会抄録集 114.

 

H96043: 増田昌人, 大浜喜代人, 宮城純一, 新城哲治, 平良直也, 大城一郁, 下地忠夫, 高須信行, 荒木弘一, 権藤久司, 仁保喜之 (1996) 原発性血小板血症から発症した急性骨髄性白血病に対して, 2回の同種骨髄移植を施行した1. 19回日本造血細胞移植学会総会抄録集 109.