内科学第二講座


A.研究課題の概要

内科学全般の教育, 診療, 研究を行っている。 臨床での問題点を臨床研究, 基礎研究を通して解明する。 一般臨床と基礎研究は結びつかないことが多い。 臨床と基礎研究を深く追求することにより, 臨床と基礎研究を結びつけるように努力をしている。 特に内分泌・代謝, 循環器, 血液に力を注いでいる。

1. 分子生物学的手法を用いた疾患の解明
17(-hydroxylase欠損症は, チトクロームP450(17()の遺伝子(CYP17)の異常により発症することが明らかにされている。 我々の症例において同遺伝子領域をPCR法を用いて増幅しDye terminater法により塩基配列を決定, さらに制限酵素分析を施行し, 新しいタイプの塩基配列異常(G deletion at codon438)が確認された。現在までに報告されている10種類の塩基配列異常も含めて検討した結果, その部位や種類が臨床像および酵素活性の程度をよく説明しうるものと思われた。 今後遺伝子レベルでの異常が想定される種々の疾患を同様な分子生物学的な手法にて解析し, 臨床に応用していきたい。 副腎, 甲状腺, 糖尿病, 心筋症, 心筋梗塞などを遺伝子レベルで明らかにする。
2. 細胞情報伝達機構とその異常
ホルモンを中心とした細胞外情報伝達物質が, 受容体を通して引き起こす一連の細胞内応答のうち, 受容体以降のシグナル伝達路つまり細胞内の情報伝達システムを明らかにすることが多くの疾患の理解に必要となってきている。我々は, 甲状腺細胞, および膵(細胞を用いた実験モデルにおいて, G蛋白, セカンドメッセンジャー, Ca2+, 蛋白質リン酸化反応などさまざまなレベルでのシグナルを分析することによって, 細胞内情報伝達システムの解明, およびその各種疾患における異常の解明を試みている。
3. 甲状腺
 a. 臨床研究
  1) 甲状腺機能低下症
 (1) 自己免疫性甲状腺炎 (橋本病) による甲状腺機能低下症の原因を明らかにした。TSHブロッキング(抑制) 抗体により甲状腺機能低下症が起こることを明らかにし, ついでこの抗体が胎児に移行すると新生児一過性甲状腺機能低下症になることを明らかにした。 このブロッキング抗体消失に伴い甲状腺機能は正常化することを明らかにした。 即ちTSHブロッキング(抑制) 抗体消失に伴う可逆性甲状腺機能低下症があることを明らかにした。(2) 自己免疫による慢性甲状腺炎による甲状腺機能低下症の中には可逆性甲状腺機能低下症があることを明かにし, ついで(3) 甲状腺ホルモン投与中の甲状腺機能低下症患者で甲状腺ホルモン投与を中止することができるかどうか判断する方法を開発した。 甲状腺ホルモンを服用している患者の5人に1人は不必要に甲状腺ホルモンを服用している。 不必要な甲状腺ホルモンの服用は心筋梗塞を誘発するし, 骨粗鬆症をひきおこす。 甲状腺機能低下症の患者は高齢化しつつある。 従って不必要な甲状腺ホルモンの投与を中止することは極めて大切である。 甲状腺機能低下症の原因, 成因を明らかにすると同時に, その治療面での発展に力を尽くす。
  2) バセドウ病-甲状腺機能亢進症
 (1) バセドウ病病因を甲状腺細胞の異常という面から明らかにした。 また(2) バセドウ病を臨床面から幅広く追求した。 (3) 緩解の指標を開発した。さらに新しい寛解の指標を開発しつつある。 現在までに報告されている寛解の指標で信頼されているものは余りない。我々の方法を確立し, 全世界で一般的に用いられるものとしたい。バセドウ病の原因, 成因を明らかにすると同時に, その治療面での発展に力を尽くす。 寛解の指標を確立する。
  3) ヨード摂取と自己免疫性甲状腺疾患
 尿中ヨード測定によりヨード摂取量を明らかにする。そしてヨード摂取と甲状腺自己免疫性疾患の発症との関係を明らかにする。
 沖縄県は他県に比べヨードの摂取量が多いといわれているが, 大規模な疫学調査は行われていない。我々はこれまで当科入院, 外来通院中甲状腺患者の尿中ヨードを測定し, ヨード剤の摂取率, 食事中のヨード摂取量を検討した。特にこれまで行われている方法とは異なり, クレアチニン換算を行うことでより正確なヨード量を算出した。 今後は本手法を応用し, 沖縄県のヨード摂取の現状についても調査を行い, 今後の甲状腺研究のベースとなるデータを作成する。そしてヨード摂取と甲状腺自己免疫疾患発症機構を明らかにする。
  4) 自己免疫性甲状腺疾患と糖代謝, 脂質代謝
 甲状腺ホルモンは種々の代謝を司っている。また, 自己免疫性甲状腺疾患 (バセドウ病, 橋本病) と自己免疫機序による膵島の破壊性病変であるIDDMの発症には関連があるといわれているが, NIDDMとの関連はどうか。我々は西原町の疫学調査にて, 甲状腺機能, 抗TPO抗体, 抗Tg抗体, TSAb, TBII, HbA1c, 75gOGTT, TC, TG, HDL, LDLを測定した。これらのデータより, 自己免疫性甲状腺疾患と, (1) NIDDM発症, 増悪化との関連性の有無, (2) 糖代謝および脂質代謝への影響を検討したい。 
  5) HTLV-I感染と橋本病, バセドウ病との関連
 HTLV-I感染は自己免疫性甲状腺疾患である橋本病の発症に関連があるといわれているが, 大規模な疫学調査はおこなわれていない。そこで我々はHTLV-I感染と自己免疫性甲状腺疾患との関連を調査するため, 九州・沖縄に多いHTLV-I感染者の甲状腺機能および甲状腺自己抗体を検査し, ATL患者及びHTLV-I carrier に橋本病が多く発症することを明らかにした。今後は, HTLV-I感染とバセドウ病との関連を明らかにするとともに, HTLV-I感染による自己免疫的破壊の機序を解明するため実験的研究を行う。
 b.基礎研究
  1) 甲状腺細胞の増殖と分化と橋本病・バセドウ病病因
 甲状腺細胞の増殖と分化の調節機構をcAMP, Ca2+, PG, pHから明らかにする。 細胞の極性を形態, 電気生理, ヨード代謝から明らかにする。 生化, 形態, 電気生理学的手法を縦横に駆使する。 このモデルを用い, 橋本病・バセドウ病の病因, 成因を遺伝子レベルで明らかにする。
  2) 甲状腺ホルモンの作用機構
 甲状腺ホルモンの作用機構を明らかにする。 一般に甲状腺ホルモンは細胞の核に働いてその作用を発揮すると考えられている。 これを甲状腺ホルモンのgenomic effectという。しかし, 甲状腺ホルモンには核以外に働いてその作用を発揮する。これを甲状腺ホルモンのnongenomic effectという。 我々はこの甲状腺ホルモンのnongenomic effect を明らかにしつつある。 甲状腺ホルモンの心臓, 血管壁, 膵ラ氏島のインスリン分泌などに及ぼすnongenomic effectを明らかにしつつある。
4. 糖尿病
  1) 糖尿病発症機構
 糖尿病発症分子機構を明かにする。 糖尿病発症の分子機構としてはH2O2産生-DNA損傷が重要な役割を果たしていることを明かにした。糖尿病発症の分子機構としてはH2O2産生-DNA損傷とそのシグナル伝達を明かにしつつある。糖尿病発症分子機構をDNAレベルで明かにする。 これを明らかにすれば, 糖尿病の発症を予防することが出来る。
  2) インスリン分泌機構
 インスリン分泌機構を膵潅流系, 膵ァ細胞を用いて明らかにする。
  3) NO (一酸化窒素) の膵ァ細胞に及ぼす影響
 糖毒性(glucose toxicity)の研究を行う。 現在, 膵灌流系において高血糖刺激がNOを産生することをFluorometric 法によって明らかにしている。 今後は高血糖刺激によるNO産生が膵ァ細胞破壊に及ぼす影響を膵灌流系及び膵(細胞を用いて明らかにする。 また, 糖尿病患者におけるNOと合併症との検討も行う。
  4) 糖尿病における血管透過性に関する研究
 血管透過性の亢進は, 糖尿病性合併症の成因や病態と密接に関連していると考えられているが, 機序に関してはまだ不明な部分が多い。 我々は血管内皮細胞における血清アルブミンの透過性に焦点をあて, 特に高血糖状態がどのような影響を及ぼすかについてin vitroでの検討を行なってきたが, 高グルコース培養によりアルブミンの内皮細胞透過性が亢進することを明らかにした。 現在, 透過性亢進の機序に関する更に詳細な検討を行なっている。
  5) 糖尿病患者における無症候性心筋虚血の機序の解明
 自律神経機能障害を有する糖尿病患者においては非糖尿病患者に比較して無症候性心筋虚血の頻度が高いことが報告されている。 その機序については自立神経機能異常との関連が想定されているが詳細な機序は不明である。そこで糖尿病患者においてジピリダモール負荷心筋シンチグラフィを用いて無症候性心筋虚血の実態を調査すると同時に, 各種自律神経機能, 動脈硬化の程度の評価を行い無症候性心筋虚血の機序の解明および発症の予防に役立てたい。
 5. 循環器
  1) 内分泌・代謝性疾患における心機能, 循環動態
 これまで, 虚血再潅流やカルシウム負荷と心機能につき検討してきた。 現在, 甲状腺・副甲状腺ホルモン, インスリンなどのホルモンや各種循環調節ペプタイドが, 正常および虚血再潅流心, または実験的糖尿病ラットの心機能, 循環動態におよぼす影響について検討している。
  2) 虚血性心疾患, 動脈硬化性疾患
 脳, 大動脈, 末梢動脈における動脈硬化度と冠動脈病変の重症度・形態変化について, 糖・脂質代謝を中心とした危険因子の検討を行っている。 また, 甲状腺ホルモンやエストロゲンなどのホルモンの冠動脈に対する作用を検討している。
  3) 不整脈
 房室回帰性頻拍・房室結節回帰性頻拍などの上室性頻拍症や, 特発性心室頻拍症に対してカテーテル焼灼術を行い良好な成績を得ている。 今後も, 各種不整脈に対して電気生理学的検査を積極的に施行し, 診断, 機序解明, 治療を行っていく予定である。 実験的には, 各種ホルモンの催不整脈作用, 刺激伝導時間や活動電位に対する作用を検討し, 臨床面にも応用していく予定である。
 6. 血液
  1) HTLV- I感染の疫学およびATL発症のメカニズムの解析
 ATLは沖縄で多発する予後不良のリンパ腫・白血病であるが, その原因となるHTLV-I virus がどのように感染し, carrierが, どのような機構でovert ATL に進展するかは現在でも不明な点が多く, それらの解明と新しい治療法の開発が依然として求められている。 ATL患者の家族調査や, 患者およびキャリアーの免疫能測定・リンパ球コロニーアッセイ・PCR解析等の基礎的な研究により, ATLの発症要因を明らかにし, 診断と治療の改善を目指したい。
  2) 骨髄移植による血液疾患の治療
 骨髄移植により, 急性および慢性骨髄性白血病, 重症再生不良性貧血などの血液疾患は根治可能となったが, 早期死亡やGVHDの合併, 再発など依然として課題も多い。 骨髄移植の方法, 特に放射線照射を行わない前処置の再検討を行うことにより, 合併症の軽減, 治療成績の向上を目指したい。
B.研究業績
 1. 原著
G95001: Takasu N, Akamine H, Komiya I, Yamada T (1995) Simple and reliable method for predicting the remission of Graves' disease: revised triiodothyronine-suppression test, indexed by serum thyroxine. J Endocrinol Invest 18 288-294.
G95002: Sato A, Shirota T, Shinoda T, Komiya I, Aizawa T, Takemura, Yamada T (1995) Hyperuricemia in patients with hyperthyroidism due to Graves' disease.Metabolism 44 207-211.
G95003: Sato A, Yamada T, Aizawa T, Komiya I, Ichikawa K, Takasu N, Yamada T (1995) Re-evaluation of doses of thyroxine in patients with primary hyperthyroidism by simple formula. Dokkyo J Med 22 41-48.
G95004: Sato A , Aizawa T, Koizumi Y, Komiya I, Ichikawa K, Takemura Y, Yamada T (1995) Ten-year follow-up study of thyroid function in euthyroid patients with simple goiter or Hashimoto's thyroiditis. Intern Med 34 371-375.
G95005: Sato A, Yamada T, Aizawa T, Ichikawa K, Komiya I, Takasu N (1995) Effect of thyrotropin-releasing hormone on serum thyroid hormones: a study in patients with untreated and treated Graves' disease and subacute thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 80 2173-2177.
G95006: Ohtsuka H, Komiya I, Aizawa T, Yamada T (1995) Hypertension in acromegaly: heriditary hypertensive factor produces hypertension by enhancing IGF-I production. Endocrine J 42 781-787.
G95007: Yagi N, Takasu N, Higa S, Ishikawa K, Murakami K, Mimura G (1995) Effect of troglitazone, a new oral antidiabetic agent, on fructose-induced insulin resistance. Horm Metab Res 27 439-441.
G95008: Milburn JL, Hirose H, Lee YH, Nagasawa Y, Ogawa A, Ohneda M, BeltrandelRio H, Newgard CB, Johnson JH, Unger RH (1995) Pancreatic beta-cells in obesity. Evidence for induction of functional, morphologic, and metabolic abnormalities by increased long chain fatty acids. J Biol Chem 270 1295-9.
G95009: Powell MJ, Prentice L, Asawa T, Kato R, Sawicka J, Pertersen VB, Munkford A, Tanaka H, Smith BR, Furmaniak J (1995) High level expression of recombinant immunoreactive
GAD65 in yeast. Autoimmunity 21 1 47.
G95010: Furmaniak J, Kominami S, Asawa T, Wedlock N, Colls J, Smith BR (1995) Autoimmune Addison's disease - autoantibodies to steroid 21-hydroxylase in Addison sera inhibit steroid 21-hydroxylase enzyme activity. J Endocrinol 144 4.
G95011: Shimabukuro M, Shinzato T, Higa S, Chibana T, Yoshida H, Nagamine F, Murakami K, Takasu N (1995) Enhanced insulin response relates to acetylcholine-induced vasoconstriction in vasospastic angina. J Am Coll Cardiol 25 356-361.
G95012: Shimabukuro M, Shinzato T, Higa S, Nagamine F, Murakami K, Takasu N (1995) Impaired mechanical response to calcium of diabetic rat hearts; reversal by nifedipine treatment. J Cardiovasc Pharmacol 26 495-502.
G95013: Higa S, Shimabukuro M, Shinzato M, Nagamine F, Murakami K, Takasu N (1995) Long-term nifedipine treatment reduces calcium overload in isolated reperfused hearts of diabetic rats. Gen Pharmacol 26 1979-1986.
G95014: Oshiro C, Takasu N, Wakugami T, Komiya I, Yamada T, Eguchi Y, Takei T (1995) Seventeen (-hydroxylase deficiency with one base pair deletion of the cytochrome p450c17 (CYP 17) gene. J Clin Endcrinol Metab 60 2526-2529.
G95015: 高須信行, 小宮一郎, 吉沢国雄, 山田隆司 (1995) 農業従事糖尿病患者での血糖季節変動. 日体質誌 58 17-20.
G95016: 高須信行, 小宮一郎, 山田隆司 (1995) NIDDM患者で高血糖正常化にともなうインスリン分泌能回復とその機序. 日体質誌 58 21-27.
G95017: 五関善成, 沖重薫, 畔上幸司, 佐藤貴子, 大平洋司, 芳田久, 山下勝弘, 佐竹修太郎 (1995) 12Fr super tip 電極カテーテルを用いた高周波アブレーションによる通常型心房粗動の治療. 心臓ペーシング 11 583-586.
G95018: 三村悟郎, 村上啓治, 具志堅政道, 伊礼基治, 大浦孝, 比嘉清憲, 仲舛純一, 米須道子, 嶺井千佳子, 佐久川よし子, 有江醇子 (1995) ハワイ沖縄米人の疾病構造と環境因子に関する研究 第一報 血圧とNa摂取量. 日体質誌 58 1-8.
G95019: 平田哲生, 仲本敦, 我謝道広, 金城福則, 斎藤厚, 高須信行, 長瀧重信, 長谷川英男, 佐藤良野, 中村広 (1995) イソスポーラ症の4例. Clinical Parasitology 6 77-79.
 2. 総説
S95001: 高須信行 (1995) 甲状腺機能. 臨と研 72 2162-2168.
S95002: 高須信行 (1995) 甲状腺機能低下症. Brain Update 2 4-5.
S95003: 高須信行 (1995) バセドウ病の治療と緩解. 日医新報 3730 132-133.
S95004: 小宮一郎, 高須信行 (1995) 本態性高血圧におけるミネラルコルチコイドの関与について. 琉球医会誌 15 7-12.
S95005: 赤嶺浩三, 高須信行 (1995) 甲状腺機能亢進症における糖尿病発症と原因・治療. 日医新報3695 128-130.
S95006: 大城力, 高須信行 (1995) 甲状腺機能亢進症における心電図異常発生率と狭心発作の原因. 日医新報 3691 132-133.
 3. 著書
S95001: 高須信行 (1995) 高齢者のBasedow病.「図説病態内科講座12; 内分泌・代謝1」, メジカルビュー社, 東京, 52-57.
S95002: 高須信行 (1995) 甲状腺機能低下症での甲状腺ホルモン剤の使い方. 「医事百般; 質疑応答22」, 日本医事新報社, 東京, 169-171.
S95003: 浅輪孝幸 (1995) ランゲルハンス島のperfusion. 「糖尿病研究ストラテジー」 秀潤社, 東京, 235-237.
S95004: Komiya I, Takasu N, Akamine H, Nagasawa Y, Asawa T, Yoshizawa K (1995) Measurement of 1,5-anhydroglucitol in the patients with 'near-normal' hyperglycemia. 「Diabetes 1994」, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1119-1124.
 4. 報告
H95001: 高須信行 (1995) バセドウ病・橋本病の診断と治療ー最近の話題. 日内分泌会誌 71 296.
H95002: 湧上民雄, 屋宜宣治, 石川和夫, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行 (1995) 糖尿病患者における無症候性心筋虚血の臨床像の比較. 33回糖尿病九州地方会プログラム 67.
H95003: 仲地健, 白根沢修, 湧上民雄, 石川和夫, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行 (1995) 当科におけるボグリボースの治療効果の検討. 第33回糖尿病九州地方会プログラム 54.
H95004: 新川勉, 安次富艶子, 与儀洋之, 新垣香代子, 中口秀次, 石川和夫, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行 (1995) 化膿性肝膿瘍を合併した糖尿病の一症例. 第33回糖尿病九州地方会プログラム 56.
H95005: 平良剛, 宮城一文, 白根沢修, 湧上民雄, 石川和夫, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行 (1995) 糖尿病を発症したataxia telangiectasia におけるインスリン受容体結合能の検討. 第33回糖尿病九州地方会プログラム 83.
H95006: 国吉緑, 神里千鶴子, 平良剛, 長田光司, 島袋毅, 石川和夫, 比嘉清憲, 小宮一郎, 普天間弘, 高須信行 (1995) 沖縄県二農村での94年度糖尿病検診. 第33回糖尿病九州地方会プログラム 74.
H95007: 赤嶺浩三, 高須信行, 小宮一郎, 石川和夫, 新城哲治 (1995) HTLV-I感染と橋本病. 日内分泌会誌 71 995.
H95008: 高須信行, 高良正樹, 新垣香代子, 比嘉清憲, 小宮一郎 (1995) 高齢発症インスリン依存性糖尿病(IDDM)の臨床像について. 日老医誌 32 85.
H95009: 赤嶺浩三, 高須信行, 小宮一郎, 石川和夫, 新城哲治 (1995) 成人T細胞性白血病(ATL), HTLV-I carrierと橋本病. 日内分泌会誌 71 374.
H95010: 長田光司, 島袋毅, 長嶺好弘, 真栄田ちはる, 宮城一文, 白根沢修, 湧上民雄, 小宮一郎, 高須信行 (1995) 造影剤により高度甲状腺機能低下症が誘発された橋本病の一例; 尿中ヨード排泄と甲状腺機能の経時的変化. 日内分泌会誌 71 381.
H95011: 与儀洋之, 田仲秀明, 小宮一郎, 高須信行 (1995) 発症後妊娠をみたSheehan症候群の一例. 日内分泌会誌 71 532.
H95012: 白根沢修, 宮城一文, 湧上民雄, 石川和夫, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行 (1995) 耐糖能異常をきたしたataxia telangiectasiaの姉妹例. 糖尿病 38 supple 200.
H95013: 新垣香代子, 田仲秀明, 湧上民雄, 石川和夫, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行 (1995) 当科における高齢インスリン依存型糖尿病患者の臨床像について. 糖尿病 38 supple 288.
H95014: 宮城一文, 島尻佳典, 湧上民雄, 石川和夫, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行 (1995) エフェドリン使用にて軽快した難治性インスリン浮腫の一例. 糖尿病 38 supple 399.
H95015: 高須信行, 大城力, 赤嶺浩三, 吉村弘, 伊藤国彦, 佐藤靖, 長田篤雄 (1995) TSAb, TBIIとバセドウ病の診断・治療 - 多数例での検討. 日内分泌会誌 71 981.
H95016: 島袋充生, 比嘉聡, 新里達志, 長嶺文雄, 村上啓治, 高須信行 (1995) 糖尿病ラットにおける心機能障害とカルシウム過負荷の関連; nifedipine 長期投与の効果. Jpn Circ J 59 Suppl I 190.
H95017: 長嶺文雄, 新里達志, 島袋充生, 芳田久, 村上啓治, 高須信行 (1995) 虚血性心疾患に及ぼす低栄養状態の影響. Jpn Circ J 59 Suppl I 242.
H95018: 島袋充生, 比嘉聡, 新里達志, 知花隆郎, 芳田久, 長嶺文雄, 村上啓治, 高須信行 (1995) インスリン抵抗症候群の冠動脈攣縮におよぼす影響. Jpn Circ J 59 Suppl I 526.
H95019: 比嘉聡, 島袋充生, 新里達志, 長嶺文雄, 小宮一郎, 高須信行 (1995) 糖尿病虚血・再潅流ラット冠循環障害に対するトリヨードサイロニンの影響. 日内分泌会誌 71 457.
H95020: 大城力, 高須信行, 湧上民雄 (1995) CYP17遺伝子の一塩基対欠失による副腎17(ヒドロキシラーゼ欠損症. 日内分泌会誌 71 418.
H95021: 比嘉聡, 島袋充生, 新里達志, 長嶺文雄, 小宮一郎, 高須信行 (1995) 糖尿病ラット虚血・再潅流モデルにおける冠循環に対するトリヨードサイロニンの影響. 糖尿病 38 supple 235.
H95022: 島袋充生, 比嘉聡, 新里達志, 長嶺文雄, 小宮一郎, 高須信行 (1995) 実験的糖尿病心の冠循環障害におけるT3の効果. 日内分泌会誌 71 984.
H95023: 比嘉章子, 大城力, 比嘉聡, 島尻正紀, 屋宜宣守, 新里達志, 島袋充生, 芳田久, 長嶺文雄, 高須信行 (1995) 右室枝単独の冠攣縮を証明しえた狭心症の一例. 第228回 日本内科学会九州地方会 プログラム 10.
H95024: 白根沢修, 田仲秀明, 石川和夫, 比嘉清憲, 小宮一郎, 高須信行 (1995) 甲状腺刺激ホルモンの高値を示し妊娠を経験したSheehan症候群の1例. 第228回 日本内科学会九州地方会 プログラム 6.
H95025: 島尻正紀, 比嘉章子, 屋宜宣守, 大城力, 比嘉聡, 新里達志, 島袋充生, 芳田久, 長嶺文雄, 高須信行 (1995) Enhanced A-V nodal conduction を合併した間歇性WPW症候群の一例. 第78回 日本循環器学会九州地方会 プログラム 15.
H95026: 宮城嗣名, 金城隆, 野中薫雄, 山城啓, 増田昌人 (1995) Myelodysplastic syndrome (MDS)治療中に生じた限局性白癬性肉芽腫の1例. 西日皮膚 57 396.